KEYMAKER-U03 Substudy 03B: Pembrolizumab y nuevos agentes de inmunoterapia en carcinoma de células renales avanzadas

Los inhibidores de PD-(L)1 en combinación con inhibidores de VEGF-TKI son la opción estándar para el tratamiento de primera línea del ccRCC avanzado. Sin embargo, la progresión de la enfermedad es común, lo que impulsa la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas. El subestudio 03B del ensayo KEYMAKER-U03 exploró regímenes de inmunoterapia sin inhibidores de VEGF-TKI, evaluando la combinación de pembrolizumab con diferentes agentes inmunoterapéuticos.

El objetivo del estudio fue determinar la seguridad y la eficacia de estos regímenes en pacientes con ccRCC avanzado que habían progresado tras terapia previa.

¿Cómo lo hicieron?

Este subestudio es un  fase  1/2, multicéntrico, con aleatorización 1:1 en cada brazo, que incluyó 137 adultos con ccRCC confirmado histológicamente, previamente tratados con inhibidores de PD-(L)1 y VEGF-TKI.

Se dividieron los pacientes en 4 brazos de tratamiento:

👫B1 (20 pacientes): Quavonlimab/pembrolizumab (25 mg/400 mg IV Q6W).

👫B2 20 pacientes): Favezelimab/pembrolizumab (800 mg/200 mg IV Q3W).

👫B3 (24 pacientes): Pembrolizumab (200 mg IV Q3W) + MK-4830 (800 mg IV Q3W).

👫Referencia (73 pacientes): Pembrolizumab (400 mg IV Q6W) + lenvatinib (20 mg PO QD).

¿Qué encontraron?

Los datos incluyen un seguimiento mediano de aproximadamente 2 años. 

Se alcanzó una mejor supervivencia libre de progresión (PFS) con la combinación de pembrolizumab + lenvatinib, con una mediana de 9.4 meses, seguida de pembrolizumab + quavonlimab con 5.5 meses. En contraste, las combinaciones con favezelimab y MK-4830 no demostraron un beneficio clínico significativo, con medianas de 1.6 y 1.5 meses, respectivamente. Además, pembrolizumab + lenvatinib registró la mayor tasa de PFS a 6 meses (66.7%), lo que indica su superioridad en retrasar la progresión de la enfermedad en pacientes con carcinoma de células renales claras avanzado.

La combinación de pembrolizumab + lenvatinib mostró la mejor tasa de supervivencia global (OS), con un 81.7% de pacientes vivos a los 12 meses, seguida de pembrolizumab + quavonlimab con una OS del 75.0%. En contraste, las combinaciones con favezelimab y MK-4830 presentaron tasas más bajas, alrededor del 61%. Además, la mediana de OS no fue alcanzada en varios brazos, lo que sugiere que una proporción significativa de pacientes sigue viva al momento del análisis.

Otros resultados:

Resultados de seguridad⚠️

El perfil de seguridad fue manejable en todos los brazos. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs) grado 3-4 fueron:

• B1: 25 % de los pacientes.

• B2: 11 % de los pacientes.

• B3: 9 % de los pacientes.

• Referencia: 49 % de los pacientes.

  
  

No se reportaron TRAEs grado 5 en ninguno de los brazos del estudio.

Los datos preliminares sugieren que las combinaciones de quavonlimab/pembrolizumab (B1) y pembrolizumab + lenvatinib (brazo de referencia) mostraron actividad antitumoral en pacientes con ccRCC previamente tratados. En contraste, los brazos favezelimab/pembrolizumab (B2) y pembrolizumab + MK-4830 (B3) no demostraron eficacia en este contexto. La seguridad fue manejable en todos los regímenes evaluados. Se esperan resultados adicionales de otros brazos con terapias dirigidas en estudios posteriores.