JCOG0905: Metotrexato, Doxorrubicina y Cisplatino vs. Metotrexato, Doxorrubicina, Cisplatino más Ifosfamida en pacientes con mala respuesta a la QT preoperatoria para el osteosarcoma de alto grado recién diagnosticado

El tratamiento estándar del osteosarcoma combina quimioterapia preoperatoria con MAP, cirugía y quimioterapia postoperatoria. La evaluación histológica de la respuesta tumoral es un marcador pronóstico clave, y se ha intentado mejorar los desenlaces en pacientes con mala respuesta histológica (PrRsp) añadiendo otros fármacos. Estudios previos como EURAMOS-1 no demostraron beneficio con la adición de ifosfamida y etopósido. JCOG0905 buscó validar si un esquema de MAP + IF (MAPIF) con dosis más altas de IF y sin etopósido podría mejorar la supervivencia en esta población específica.

Diseño

Ensayo clínico fase III, abierto, aleatorizado, multicéntrico, llevado a cabo en Japón en 37 instituciones del grupo JCOG.

Criterios clave: Pacientes ≤50 años, con osteosarcoma de alto grado resecable en extremidades o cintura, sin metástasis, con estado ECOG 0–1.

Metodología y población estudiada

El estudio incluyó un total de 287 pacientes registrados, de los cuales 103 con mala respuesta histológica (PrRsp) pasaron a segunda aleatorización:

Tratamientos administrados

🧾 Esquema MAP (estándar)

• Metotrexato (MTX): 12.000 mg/m² IV (4–6 h)

• Doxorrubicina (DOX): 30 mg/m²/día IV (24 h), días 1–2

• Cisplatino (CDDP): 120 mg/m² IV (24 h), día 1

🧾 Esquema MAPIF (experimental)

• MAP con reducción de DOX y MTX

  • DOX: 240 mg/m² acumulado vs 420 mg/m² en MAP

  • MTX: 96 g/m² acumulado vs 120 g/m² en MAP

• Ifosfamida (IF): 3.000 mg/m²/día IV (6 h), días 1–5 por 6 ciclos

  • (2.400 mg/m²/día en pacientes ≥40 años)

📊 Resultados de eficacia

• Mediana de seguimiento: 67.1 meses 

• Eventos DFS: 38 (18 en MAP, 20 en MAPIF)

• HR para DFS: 1.05  

🔹 DFS a 3 años: 64.3% en ambos brazos

• Muertes (todas por enfermedad primaria): 11 en MAP, 15 en MAPIF

• HR para OS: 1.48 (IC 95%: 0,68–3,22) 

🔹 OS a 3 años: - MAP: 86.5% - MAPIF: 78.8%

📊 Comparación entre buenos y malos respondedores

⚠️ Toxicidad y seguridad

• Mielosupresión severa y neutropenia febril: >30% en ambos brazos

• En MAPIF se observaron:

• 
  

  • Neuropatía central/periférica

  • CistitisAlta incidencia de disfunción renal tardía2 muertes por insuficiencia cardíaca en buenos respondedores

• En el primer ciclo de IF (MAPIF), 4 pacientes interrumpieron tratamiento por:

  
  

  • Toxicidad renal, hematológica, dificultad respiratoria y somnolencia grado 3

• Otros abandonos en MAPIF por encefalopatía (grados 2–3) y toxicidad hematológica

Los resultados del estudio JCOG0905 no respaldan la adición de ifosfamida (IF) al esquema estándar MAP en pacientes con mala respuesta histológica al tratamiento preoperatorio (PrRsps), incluso utilizando una dosis 1,5 veces mayor que en estudios previos como EURAMOS-1. La combinación MAPIF no mejoró la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y mostró una tendencia a menor supervivencia global (OS), además de una toxicidad significativamente mayor.

Aunque IF ha demostrado actividad contra el osteosarcoma en contextos clínicos, su uso como terapia de rescate postoperatoria en ensayos aleatorizados no ha evidenciado beneficio. Estos hallazgos refuerzan la necesidad urgente de estrategias terapéuticas nuevas basadas en mecanismos de acción innovadores, como el análisis de ADN tumoral circulante, así como en el desarrollo de biomarcadores tempranos que permitan modificar el tratamiento antes de la evaluación histológica.

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