Ipilimumab + nivolumab en melanoma uveal metastásico

El melanoma uveal (UM) es el cáncer ocular primario más común, y hasta el 50% de los pacientes desarrollan metástasis, siendo el hígado el órgano más afectado en más del 90% de los casos. A pesar de que la combinación de ipilimumab y nivolumab (ipi+nivo) ha revolucionado el tratamiento del melanoma cutáneo metastásico (MUM), su éxito ha sido limitado, con medianas de supervivencia global (mOS) que oscilan entre 13 y 19 meses en cohortes pequeñas. La aplicabilidad de tebentafusp, la primera terapia sistémica que prolonga la supervivencia en MUM, está restringida a pacientes HLA-A*02:01 positivos, lo que subraya la urgente necesidad de terapias alternativas.

Aunque el perfil de toxicidad de ipi+nivo es comparable entre el melanoma cutáneo y el uveal, la identificación de marcadores predictivos de respuesta sigue siendo fundamental en MUM, dada la baja proporción de pacientes que responden a la inmunoterapia. Este estudio retrospectivo multicéntrico, el más amplio hasta la fecha, se propuso evaluar la toxicidad y la eficacia de ipi+nivo en MUM, explorando posibles biomarcadores pronósticos basales y asociados al tratamiento.

📊 ¿Cómo fue el análisis?

El estudio analizó datos de 131 pacientes con MUM tratados con ipi+nivo entre 2016 y 2024 en cinco centros internacionales de cáncer de piel (Suiza, Alemania, EUA y Reino Unido). Los pacientes eran elegibles si tenían MUM y habían recibido al menos un ciclo de ipi+nivo, independientemente de la línea de terapia. 

La fase de inducción consistió en hasta 4 ciclos de ipi+nivo, seguida de monoterapia con nivolumab como mantenimiento.

Los desenlaces evaluados incluyeron:

• Tasas de toxicidad (eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario, irAEs, según CTCAE v.5.0).

• Tasas de respuesta (ORR: respuesta completa + parcial; DCR: control de la enfermedad).

• Supervivencia: Supervivencia libre de progresión (PFS) y supervivencia global (OS).

Se exploró la eosinofilia como un covariable dependiente del tiempo.

🔎 ¿Qué encontraron?

De los 131 pacientes analizados, el 64,9% recibió ipi+nivo como primera línea de terapia. El sitio inicial de metástasis más común fue el hígado (67,9%). 

Solo el 37,4% de los pacientes completó los 4 ciclos de ipi+nivo. La razón más común para la interrupción de ipi+nivo fue la toxicidad (31,3%).

⛑️ En cuanto a la seguridad:

• El 80,2% de todos los pacientes tratados experimentaron al menos un irAE.

• Los irAEs más comunes fueron hepatitis (29%), colitis (22,1%) y eosinofilia (21,4%).

• Los irAEs de grado 1-2 se observaron en el 45,8% de los pacientes, y los de grado 3-4 en el 42%.

• No se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento.

📈 Respecto a la eficacia y supervivencia:

• La tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 16,4%.

• La tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 43,4%.

• La mediana de PFS fue de 3 meses.

• La mediana de OS fue de 18 meses.

• La ORR fue significativamente mayor en pacientes que recibieron ipi+nivo como primera línea de terapia (22,1% vs 6,8% en segunda línea).

• Los pacientes con metástasis exclusivamente extrahepáticas tuvieron una ORR (37,5%) y OS (35 meses) significativamente mejores en comparación con aquellos con metástasis hepáticas (22,2% ORR, 24 meses OS) o mixtas (8,5% ORR, 14 meses OS).

🔬 Eosinofilia como potencial biomarcador pronóstico:

El 20,6% de los pacientes desarrollaron eosinofilia durante el tratamiento. Aunque la eosinofilia no se asoció significativamente con la PFS, sí se asoció con una mediana de OS significativamente mejor (24 meses vs 15 meses en pacientes sin eosinofilia).

Este hallazgo fue confirmado en el análisis multivariante dependiente del tiempo, donde la eosinofilia (HR: 0,48) emergió como un predictor de supervivencia, junto con los niveles normales de LDH basal (HR 0,58) y CRP basal (HR 0,55).

✍️ Las conclusiones clave: 

Este estudio confirma que la combinación de ipilimumab y nivolumab muestra una eficacia moderada y toxicidades clínicamente relevantes en pacientes con melanoma uveal metastásico. La alta tasa de discontinuación debido a la toxicidad (casi un tercio de los pacientes) subraya la necesidad de un manejo cuidadoso, aunque la interrupción temprana por toxicidad no impactó negativamente la supervivencia.

Un hallazgo novedoso y prometedor es la asociación significativa entre la eosinofilia durante el tratamiento y una mejor supervivencia global, sugiriéndola como un potencial biomarcador pronóstico que merece mayor investigación. Además, los pacientes con metástasis exclusivamente extrahepáticas tienen un pronóstico más favorable.

A pesar de que las tasas de respuesta siguen siendo inferiores a las observadas en el melanoma cutáneo, los ICIs con ipi+nivo ofrecen un beneficio en MUM. Es fundamental seguir investigando biomarcadores predictivos para optimizar la selección de pacientes, mejorar los resultados y minimizar la toxicidad, especialmente explorando el papel de los eosinófilos en la respuesta antitumoral.