Investigadores detectan mutaciones impulsoras en ADN libre urinario de pacientes con cáncer urotelial sin evidencia patológica de enfermedad

La detección no invasiva de cáncer urotelial (UC) basada en alteraciones genómicas es un área de enorme interés, especialmente para optimizar los protocolos de seguimiento en NMIBC. Estudios previos han demostrado que el urotelio aparentemente normal puede albergar mutaciones impulsoras asociadas al cáncer, sugiriendo un fenómeno de defecto de campo donde persisten alteraciones genéticas incluso sin enfermedad visible.

Por eso los investigadores decidieron evaluar la presencia de mutaciones impulsoras en muestras de ADN libre urinario y tejido de pacientes sometidos a resecciones transuretrales repetidas, para analizar el alcance de este fenómeno y su posible valor predictivo en la vigilancia.

¿Qué hicieron? 🧪

Se incluyeron 83 pacientes con NMIBC de alto grado que fueron sometidos a resección transuretral de vejiga (TURBT) repetida.

• Muestras de orina recolectadas inmediatamente antes de la segunda TURBT.

• Análisis de ADN: secuenciación de nueva generación de variantes de nucleótido único (SNV) utilizando la plataforma PredicineWES™, con una profundidad de lectura promedio de ~2000x.

• Comparación entre pacientes con enfermedad mínima residual (MRD) vs. pacientes con enfermedad patológica visible (pBT).

• Se utilizó el software DeepSEA para establecer umbrales de detección basados en impacto funcional de las mutaciones.

📋 El diseño incluyó la comparación directa de mutaciones en tejido tumoral y ADN urinario, identificando variantes presentes incluso cuando no existía tumor detectable clínicamente.

¿Qué encontraron?📈

Mutaciones en tejido tumoral

El análisis de WES en tejido mostró que se detectaron más mutaciones en pacientes con residual disease (MRD) en comparación con aquellos con enfermedad patológica visible (pBT).

• MRD: mediana de 9 mutaciones detectadas.

• pBT: mediana de 4 mutaciones detectadas.

Además, el análisis de superposición de mutaciones (gráficas tipo Venn) reveló que existe una proporción considerable de mutaciones comunes entre ambos grupos.

Mutaciones en ADN libre urinario (utDNA) 🧬

El análisis de utDNA replicó estos hallazgos:

• Pacientes con MRD mostraron más variantes detectadas que aquellos con pBT.

• A pesar de aplicar umbrales estrictos de DeepSEA para priorizar mutaciones funcionalmente relevantes, se detectó un número sustancial de mutaciones impulsoras en ambos grupos.

La distribución de SNVs demuestra que, aunque se reducen las mutaciones al aplicar filtros de relevancia, persisten mutaciones de interés en la orina de pacientes sin evidencia histológica de tumor, lo que respalda la teoría del defecto de campo.

Datos destacados de los resultados

• Mutaciones impulsoras fueron más prevalentes en el grupo MRD que en pBT (mediana de 96 vs 66 mutaciones, p=0.004).

• Después del procesamiento DeepSEA:

  • MRD: mediana de 17 mutaciones.

  • pBT: mediana de 8 mutaciones.

• La totalidad de pacientes presentaron al menos una mutación impulsora detectable en ADN urinario.

El Dr. Joshua Linscott concluyó que las mutaciones impulsoras son frecuentemente detectables en ADN libre urinario incluso en ausencia de enfermedad patológica en el cáncer urotelial no músculo invasivo.

Estos hallazgos refuerzan el concepto de un defecto de campo genómico en el urotelio y abren la posibilidad de utilizar el utDNA como biomarcador para estratificar el riesgo y personalizar la vigilancia en NMIBC. 🚀🔬

La detección de mutaciones de alto impacto podría permitir identificar subpoblaciones de alto riesgo que se beneficiarían de un seguimiento intensificado, representando un avance significativo en la medicina de precisión para cáncer de vejiga.