Inmunoterapia en pacientes inmunosuprimidos de carcinoma de células de Merkel

El carcinoma de células de Merkel (MCC) es un cáncer de piel agresivo con un alto riesgo de recurrencia. La inmunosupresión es un factor de riesgo importante para desarrollar MCC, afectando a aproximadamente el 10% de los pacientes. Si bien los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) han transformado el paradigma de tratamiento del MCC en pacientes inmunocompetentes, con tasas de respuesta cercanas al 60%, su eficacia y seguridad en pacientes inmunosuprimidos han sido inciertas debido a su exclusión de los ensayos clínicos. Este estudio retrospectivo, basado en un repositorio de datos de Seattle, compara los resultados de los ICIs en ambos grupos de pacientes, prestando especial atención al impacto de los subtipos de inmunosupresión. 

🖥️ ¿Cómo lo hicieron?

Este estudio retrospectivo incluyó 183 pacientes con MCC avanzado que recibieron ICIs como tratamiento de primera línea. De estos, 147 eran inmunocompetentes y 36 estaban inmunosuprimidos al momento del diagnóstico de MCC. Los subtipos de inmunosupresión incluidos fueron: 

• Leucemia linfocítica crónica (CLL, n=10)

• Enfermedades autoinmunes (AD, n=10)

• Otras neoplasias hematológicas malignas (OHM, n=9)

• Trasplantes de órganos sólidos (SOT, n=4)

• VIH/SIDA (n=3)

Los desenlaces evaluados incluyeron la tasa de respuesta objetiva (ORR), la progresión de la enfermedad (PD), y las probabilidades de supervivencia específica por MCC y supervivencia global (OS). 

Los análisis se ajustaron por edad, sexo y estadio al inicio del ICI. La respuesta tumoral se determinó mediante los criterios RECIST. Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAEs) se clasificaron utilizando los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE).

🔎 ¿Qué encontraron?

📈 Eficacia de los ICIs en pacientes:

🦠 Según el subtipo de inmunosupresión:

• Los pacientes con CLL mostraron la tasa de respuesta más baja a los 6 meses (20,0% vs 61,5% en inmunocompetentes). Además, enfrentaron un riesgo significativamente más alto de progresión de la enfermedad (riesgo a los 2 años: 80,0% vs 42,1%). Cabe destacar que todos los fracasos observados en este grupo se atribuyeron a resistencia primaria a la ICI.

  
  

• A pesar de tener una tasa de respuesta a los 6 meses comparable a la de los pacientes inmunocompetentes (60.0% vs 61.5%) , los pacientes con enfermedades autoinmunes también mostraron un riesgo significativamente mayor de progresión (riesgo a los 2 años: 65,0% vs 42,1%). La distribución de la resistencia primaria y secundaria en este grupo fue más equitativa.

  
  

• Otras neoplasias hematológicas presentaron la tasa de respuesta más alta entre los pacientes inmunosuprimidos (88,9% a los 6 meses). Los fracasos observados en este grupo ocurrieron únicamente después de la interrupción del ICI.

  
  

• Los pacientes trasplantados o con VIH/SIDA son una muestra pequeña, y fueron excluidos del análisis multivariante detallado. Sin embargo, se observaron tasas de respuesta más bajas (25,0% para SOT y 33,3% para VIH/SIDA a los 6 meses). La literatura externa sugiere una baja eficacia y un alto riesgo de rechazo de órganos en pacientes con SOT que reciben ICIs, mientras que en pacientes con VIH bien controlado, la eficacia puede ser comparable a la de los inmunocompetentes

😷 Eventos adversos relacionados con el Sistema Inmunitario (irAEs):

Los pacientes inmunosuprimidos tuvieron un riesgo significativamente mayor de experimentar irAEs de cualquier grado (HR=1,79). El riesgo a los 6 meses fue del 51,6% para los inmunosuprimidos frente al 36,6% para los inmunocompetentes. 

Esta diferencia persistió incluso después de excluir a pacientes con enfermedades autoinmunes o trasplantes de órganos sólidos, sugiriendo que el mayor riesgo no es atribuible a un subtipo específico de inmunosupresión.

⚖️ ¿Y en comparación con la quimioterapia?

A pesar de los resultados menos favorables en comparación con los pacientes inmunocompetentes, los ICIs ofrecen un beneficio significativo para los pacientes inmunosuprimidos con MCC en comparación con la quimioterapia citotóxica estándar. La quimioterapia previamente mostró una ORR del 29% y una supervivencia libre de progresión mediana de 4,6 meses, mientras que en este estudio, los inmunosuprimidos con ICIs tuvieron una ORR del 50% y un tiempo medio hasta la progresión de 11,2 meses.

✍️ En conclusión…

Este análisis confirma que los ICIs ofrecen beneficios significativos a los pacientes inmunosuprimidos con MCC avanzado, con tasas de respuesta y tiempos hasta la progresión sustancialmente mejores que los históricamente observados con la quimioterapia citotóxica. Sin embargo, estos pacientes enfrentan un riesgo más alto de progresión de la enfermedad y mortalidad, así como una mayor incidencia de irAEs en comparación con los pacientes inmunocompetentes. 

Particularmente, los pacientes con CLL mostraron los peores resultados, con una respuesta significativamente más baja y un mayor riesgo de progresión. Esto sugiere que la naturaleza de la inmunosupresión influye en la respuesta a los ICIs, posiblemente debido a la supresión de la función de las células T por parte de las células de CLL. 

Estos hallazgos subrayan la importancia de un monitoreo estrecho y estrategias de manejo individualizadas para optimizar los resultados en pacientes inmunosuprimidos con MCC que reciben ICIs. A pesar de las limitaciones del estudio (diseño retrospectivo, tamaño de muestra pequeño en subtipos específicos), representa el análisis más amplio disponible hasta la fecha en esta población. Los ICIs, en la actualidad, representan la mejor oportunidad de control de la enfermedad para estos pacientes.