Imatinib y erupciones cutáneas en GIST

El imatinib es el tratamiento estándar para el GIST avanzado y adyuvante, mejorando significativamente los resultados de supervivencia. Sin embargo, a pesar de que la mayoría de sus efectos adversos son leves, la erupción cutánea es uno de los más comunes, afectando a un tercio de los pacientes. Aunque las reacciones leves a moderadas pueden manejarse sintomáticamente, los casos graves (que ocurren en el 3%-6,8% de los pacientes) pueden comprometer la adherencia al tratamiento y la eficacia terapéutica, lo que lleva a la interrupción del fármaco. Si bien los esteroides sistémicos se han utilizado para el manejo de estas erupciones, la exploración de estrategias de desensibilización, junto con la monitorización farmacológica terapéutica (TDM) para evitar exposiciones subterapéuticas, es fundamental. Además, el mecanismo subyacente de la erupción cutánea asociada al imatinib aún no está claro, y la identificación de la susceptibilidad genética podría ayudar en la estratificación del riesgo y en el manejo personalizado.

🩺 ¿Cómo lo estudiaron?

Este estudio retrospectivo incluyó a 712 pacientes con GIST que recibieron imatinib entre 2017 y 2021. De ellos, 54 pacientes (7,6%) desarrollaron erupciones cutáneas graves, definidas como grado 3 (37 pacientes) o recurrencia de grado 2 (17 pacientes), y fueron sometidos a un tratamiento de desensibilización personalizado.

El protocolo de desensibilización, de entre 7 y 9 semanas de duración, se basó en el siguiente enfoque escalonado:

• Paso 1️⃣: Interrupción temporal del imatinib (1-2 semanas) e inicio de prednisona oral (30 mg/día) con antihistamínicos y un inhibidor de la bomba de protones (PPI).

• Paso 2️⃣: Reintroducción del imatinib a 100 mg/día (durante 1 semana) una vez que la erupción se resolvió, junto con TDM para monitorizar la concentración del fármaco.

• Paso 3️⃣: Incrementos semanales de 100 mg de imatinib, asistidos por TDM, hasta alcanzar la dosis objetivo (manteniendo niveles valle por encima de 738 ng/mL). La prednisona oral se continuó a 30 mg/día.

• Pasos 4️⃣ a 6️⃣: Una vez alcanzada la dosis objetivo de imatinib, la prednisona se fue reduciendo gradualmente (20 mg/día, luego 10 mg/día, luego 5 mg/día), durante una semana en cada reducción.

• Paso 7️⃣: Continuación de la dosis objetivo de imatinib y suspensión de la prednisona.

En caso de recurrencia de la erupción durante la desensibilización, el manejo se ajustó según la gravedad, con interrupción permanente del imatinib si la recurrencia era de grado 3. La desensibilización se consideró exitosa si el tratamiento con imatinib podía seguir sin una recurrencia de la erupción superior al grado 1 que requiriera intervención adicional en las 16 semanas siguientes a la finalización del régimen.

Además, se realizó un análisis farmacogenético en 528 pacientes (39 con erupción grave y 489 controles sin erupción) para explorar la susceptibilidad genética, investigando polimorfismos genéticos de la interleucina-6 (IL-6).

📈 ¿Qué encontraron?

De los 712 pacientes con GIST tratados con imatinib, 54 (7,6%) desarrollaron erupciones cutáneas graves, de los cuales:

Las manifestaciones predominantes fueron maculopapulares (79,6%) y reacciones liquenoides (14,8%). Con el objetivo de seguir con el tratamiento, se realizó la desensibilización, donde la mayoría de los pacientes (92,6%; 50 de 54) lograron reanudar con éxito el tratamiento con imatinib con dosis de mantenimiento personalizadas, lo que demuestra su eficacia. Solo 2 pacientes requirieron la interrupción permanente del imatinib y 2 se perdieron en el seguimiento. Los eventos adversos relacionados con los esteroides se observaron en una baja proporción (9,5% de los pacientes).

Relación con la gravedad y concentración del fármaco:

• 📅 La aparición de la erupción de grado 3 ocurrió significativamente más tempranamente que la erupción de grado 2 recurrente antes de la desensibilización (1,0 vs. 3,3 meses; P=0,004).

• 📉 La dosis de mantenimiento final de imatinib después de la desensibilización se asoció significativamente con el grado de la erupción (P=0,010), siendo generalmente más baja en pacientes con erupción de grado 3.

• 💊 Las concentraciones valle finales de imatinib después de la desensibilización fueron significativamente más bajas que las concentraciones iniciales en el momento de la aparición de la erupción (1.068 ng/mL vs. 1.395 ng/mL; P<0,001).

🧬 Análisis farmacogenético:

El análisis de regresión logística identificó una asociación significativa entre el polimorfismo rs4129267 en el gen IL-6R y la erupción cutánea grave asociada a imatinib (OR 1,966; IC 95%: 1,143-3,380; P=0,015). Esto sugiere la implicación de esta variante genética en la patogénesis de la erupción.

✍️ En resumen...

Este estudio demuestra que la terapia de desensibilización personalizada, asistida por la monitorización farmacológica terapéutica (TDM), es una estrategia eficaz para manejar las erupciones cutáneas graves asociadas al imatinib en pacientes con GIST, logrando una tasa de éxito del 92,6% en la reintroducción del fármaco.

La aparición temprana de las erupciones de grado 3 subraya la importancia de una monitorización estrecha y una identificación precoz de este efecto adverso durante la fase inicial del tratamiento con imatinib. Además, la menor dosis de mantenimiento final requerida en pacientes con erupción de grado 3 resalta la necesidad de un ajuste individualizado de la dosis guiado por TDM para mantener la eficacia sin comprometer la seguridad.

El hallazgo de la variante genética rs4129267 en IL-6R como un factor de riesgo de susceptibilidad a la erupción grave asociada a imatinib es novedoso y sugiere un potencial papel para las pruebas farmacogenéticas. Esto podría permitir una estratificación del riesgo y un manejo más personalizado de los pacientes, anticipando y previniendo las reacciones adversas graves. Aunque el estudio es retrospectivo y se necesita una validación en cohortes más grandes e independientes, estos resultados ofrecen una estrategia prometedora para optimizar la adherencia al imatinib y, en consecuencia, los resultados clínicos en pacientes con GIST.