Estado del arte y nuevas estrategias terapéuticas para el manejo del cáncer de cabeza y cuello

El cáncer de cabeza y cuello es un grupo heterogéneo de tumores con casi 1 millón de casos anuales en el mundo. Factores como el tabaquismo, el alcohol, el VPH y el virus de Epstein-Barr (EBV) aumentan el riesgo. A pesar de los tratamientos con intención curativa, hasta 40% de los pacientes presentará una recurrencia en los primeros cinco años. Para aquellos con enfermedad metastásica o recurrente, la supervivencia media sigue siendo baja (12 meses), lo que hace urgente mejorar los tratamientos. Un equipo de investigadores analizaron las terapias actuales y organizaron la información que puede ser útil para su practica clínica.

Estrategias para la enfermedad recurrente con intención curativa

Hasta 50% de los pacientes con tumores de cabeza y cuello (CyC) desarrolla recurrencia locorregional. En estos casos, las mejores opciones son:

🔹 Cirugía de rescate: Es el tratamiento de elección cuando es posible. La supervivencia global (SG) a 5 años alcanza hasta 50% en pacientes con laringectomía de rescate. En un ensayo clínico, la cirugía endoscópica de rescate en cáncer nasofaríngeo recurrente logró una SG a 3 años del 86%, comparado con el 68% de la reirradiación.

🔹 Reirradiación: Para pacientes no candidatos a cirugía, la reirradiación ofrece una SG a 2 años del 50% según un metaanálisis. En el ensayo RTOG 9610, la combinación con quimioterapia basada en 5-FU e hidroxiurea logró una SG a 2 años del 15.2%. Otra estrategia en cáncer nasofaríngeo recurrente mostró una SG a 3 años del 75% con hiperfraccionamiento.

Nuevas estrategias en enfermedad metastásica o incurable

El tratamiento de la enfermedad recurrente o metastásica ha evolucionado significativamente en los últimos años, con la inmunoterapia como piedra angular del manejo. La combinación de inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) con quimioterapia basada en platino ha demostrado mejorar la supervivencia global (SG) y la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, el reto sigue siendo optimizar la selección de pacientes y explorar nuevas combinaciones que aumenten la eficacia del tratamiento.

Quimioinmunoterapia: el estándar de primera línea

La combinación de inmunoterapia + quimioterapia ha reemplazado a los esquemas convencionales como la mejor opción para la mayoría de los pacientes con carcinoma escamocelular de cabeza y cuello recurrente o metastásico (R/M HNSCC).

📌 KEYNOTE-048 (fase III): Este ensayo clínico revolucionó el manejo de la enfermedad al establecer pembrolizumab + carboplatino + 5-FU como tratamiento de primera línea. Los principales hallazgos fueron:

✔️ Pacientes con CPS ≥ 20: La OS fue de 14.7 meses con pembrolizumab + quimioterapia frente a 11 meses con el régimen EXTREME (cetuximab + quimioterapia) y la combinación logra disminuir el riesgo de muerte en 40% (HR: 0.60)

✔️ Pacientes con CPS ≥ 1: La OS fue de 13.6 meses vs. 10.4 meses con EXTREME. Se disminuye el riesgo de muerte en 35% (HR:0.65).

✔️ Pembrolizumab en monoterapia fue una alternativa viable en pacientes con CPS ≥ 1, con menor toxicidad y respuestas más duraderas (22.6 meses vs. 4.5 meses con EXTREME).

📌 KEYNOTE-B10 (fase IV): Evaluó pembrolizumab + carboplatino + paclitaxel como alternativa a 5-FU. Resultados:

✔️ Tasa de respuesta objetiva (ORR): 49%, con 65% de respuesta en pacientes PD-L1 negativos, sugiriendo actividad independiente del estado de PD-L1.

El esquema pembrolizumab + quimioterapia es la opción estándar de primera línea, especialmente en pacientes con CPS ≥ 1, aunque aún se debate si todos los pacientes se benefician de la quimioterapia añadida a la inmunoterapia.

Inmunoterapia dual: ¿una estrategia fallida?

Dado el éxito de los ICI en monoterapia, se han explorado combinaciones de doble inmunoterapia (PD-1 + CTLA-4) con la esperanza de mejorar la eficacia. Sin embargo, los resultados hasta ahora han sido decepcionantes.

📌 Checkmate-651 (fase III): Comparó nivolumab + ipilimumab vs. EXTREME como tratamiento de primera línea. No mostró beneficio en SG frente al estándar de cetuximab + quimioterapia (HR: 0.95)

📌 KESTREL (fase III): Evaluó durvalumab ± tremelimumab frente a EXTREME en pacientes sin tratamiento previo. 

✔️ No hubo beneficio en SG con durvalumab solo o con tremelimumab (HR: 1.05)✔️ EXTREME mostró mejor mediana de seupervivencia (2.8 y 2.8 vs. 5.4 meses).

📌 Checkmate-714 (fase II): Comparó nivolumab en monoterapia vs. nivolumab + ipilimumab en primera línea. 

✔️ ORR en pacientes con platino previo: 13.2% con doble inmunoterapia vs. 18.3% con nivolumab solo.✔️ No hubo ventaja significativa en SG o PFS con la combinación.

A diferencia de otros tumores, como melanoma o cáncer de pulmón, la doble inmunoterapia no ha demostrado un beneficio claro en HNSCC, lo que limita su uso en la práctica clínica.

Biomarcadores predictivos: más allá de PD-L1

Aunque el Combined Positive Score (CPS) sigue siendo el biomarcador estándar para predecir respuesta a pembrolizumab, su utilidad es limitada. Se han identificado nuevos biomarcadores con potencial clínico:

✔️ Carga Mutacional Tumoral (TMB): En algunos estudios, los pacientes con TMB alto han mostrado mejor respuesta a ICI, aunque su utilidad aún no está validada en HNSCC.

✔️ Inestabilidad Microsatelital (MSI): En tumores MSI-alto, la respuesta a ICI es más elevada, aunque estos casos son raros en cáncer de cabeza y cuello.

✔️ Transforming Growth Factor Beta (TGF-β): Este biomarcador se asocia con inmunosupresión tumoral y su bloqueo podría mejorar la eficacia de los ICI. Estudios en curso evalúan anti-TGF-β + ICI.

✔️ MYC Amplification: Se ha sugerido que la amplificación de MYC podría estar relacionada con resistencia a inmunoterapia.

📌 El futuro de la selección de pacientes con ICI podría depender de combinaciones de biomarcadores, en lugar de usar PD-L1 como único criterio.

Terapias dirigidas contra EGFR

Cetuximab sigue siendo una opción clave en pacientes no elegibles para inmunoterapia, especialmente en combinación con quimioterapia.

📌 EXTREME (fase III): Evaluó cetuximab + cisplatino/carboplatino + 5-FU en carcinoma escamocelular de cabeza y cuello recurrente/metastásico (R/M HNSCC). 

✔️ OS: 10.1 meses vs. 7.4 meses con solo quimioterapia. Logra disminuir el riesgo de muerte en 20% (HR: 0.80).

✔️ Tasa de respuesta objetiva (ORR): 36% vs. 20% con quimioterapia sola.

📌 GORTEC TPEx (fase II): Comparó cetuximab + cisplatino/docetaxel (TPEx) vs. EXTREME. 

✔️ OS: 14.5 meses con TPEx vs. 13.4 meses con EXTREME (HR 0.89)【GORTEC 2014-01】.

✔️ Menos toxicidad hematológica (64% vs. 73%), lo que sugiere que TPEx podría ser una alternativa con mejor perfil de seguridad.

📌 Cetuximab + taxanos: En estudios de fase II, paclitaxel + cetuximab mostró ORR del 40-50% con buena tolerabilidad en pacientes que progresaron a platino

📌 Cetuximab + inmunoterapia: Un estudio fase II exploró nivolumab + cetuximab, logrando una SG a 1 año del 50-66% en pacientes con y sin tratamiento previo.

Opciones de quimioterapia y tratamientos posteriores

Para pacientes no elegibles para ICI o cetuximab, se han explorado esquemas alternativos:

📌 GEMTAX (fase II, SWOG S0329):

✔️ Gemcitabina + paclitaxel como tratamiento paliativo mostró una SG media de 8 meses y PFS de 4 meses.

✔️ Puede ser una opción en pacientes no aptos para platino.

📌 Platinum rechallenge: En pacientes que tuvieron respuesta inicial al platino y progresaron tras más de 6 meses, se ha evaluado cisplatino/carboplatino nuevamente, aunque sin evidencia concluyente de beneficio claro.

📌 Quimioterapia de segunda línea: Opciones como docetaxel, paclitaxel, methotrexate y 5-FU siguen usándose, aunque con ORR bajas (<20%) y OS de 6-8 meses.

Cáncer nasofaríngeo metastásico y refractario

📌 GEM20110714 (fase III): Comparó cisplatino + gemcitabina vs. cisplatino + 5-FU en carcinoma nasofaríngeo metastásico.

✔️ SG: 22.1 meses vs. 18.6 meses con 5-FU (HR 0.72)【Hong et al., 2021】.

✔️ PFS: 7 vs. 5.6 meses. Logrando disminuir el riesgo de progresión o muerte en 45% (HR: 0.55).

📌 JUPITER-02 (fase III): Evaluó toripalimab + cisplatino/gemcitabina vs. quimioterapia sola. 

✔️ PFS: 21.4 meses vs. 8.2 meses con placebo. Disminuyendo el riesgo de progresión o muerte en 4%8 (HR:0.52).

✔️ SG no alcanzada con toripalimab vs. 33.7 meses con placebo.

📌 CAPTAIN-1st, (fase III):

✔️Camrelizumab, aprobado en China, con resultados similares a JUPITER-02.

📌 Segunda línea:

✔️ Pembrolizumab (KEYNOTE-122) y nivolumab (NCI-9742) han mostrado SG de 10-12 meses en pacientes pretratados.

Nuevas estrategias terapéuticas

Las estrategias terapéuticas en cáncer de cabeza y cuello avanzan rápidamente con nuevas combinaciones de inmunoterapia, terapias dirigidas y biomarcadores. A pesar de los avances, sigue siendo clave la selección de pacientes adecuados para cada tratamiento.