Estado de la terapia de mantenimiento en cáncer de ovario

Los inhibidores de PARP son la terapia de primera línea en cáncer de ovario avanzado desde hace 5 años. No obstante, hacen falta nuevos tratamientos para mejorar el pronóstico de las pacientes, teniendo en cuenta la presencia o no de HRD. 

➕ Pacientes HRD positivas

La Dra. Isabelle L. Ray-Coquard empezó su sesión con el dato de que aproximadamente la mitad de las pacientes con cáncer de ovario avanzado presentan deficiencia de recombinación homóloga (HRD) positiva. Para este grupo, el tratamiento estándar recomendado consiste en 6 ciclos de carboplatino + paclitaxel, con o sin bevacizumab.

En pacientes que también tienen mutación en los genes BRCA (BRCAm), la terapia de mantenimiento con PARPi ha mostrado beneficios en la PFS. Esto se ha evidenciado en ensayos clínicos clave como PAOLA-1 y SOLO-1. De hecho, el estudio SOLO-1 destacó diferencias importantes en la SLP según la mutación fuera BRCA1 o BRCA2, lo que subraya la importancia de una estratificación precisa y la identificación del perfil molecular de cada paciente para optimizar la terapia.

Actualmente, se están llevando a cabo ensayos para evaluar el beneficio de bevacizumab en pacientes HRD positivas y BRCAm, con la expectativa de observar diferencias en los resultados según el estado de HRD.

Avances y debates

Durante la sesión, se discutió el beneficio de añadir bevacizumab a olaparib en pacientes BRCAm HRD+ con recaída después de la quimioterapia de primera línea, ya que se observó una mejor respuesta clínica. Esto resalta el alto impacto de HRD en la respuesta al tratamiento.

A raíz de esto, surgió el debate sobre la terapia más adecuada en pacientes BRCAm HRD+. Se concluyó que existen diversas opciones para la terapia de mantenimiento con PARPi +/- bevacizumab, recomendadas para pacientes sin evidencia de enfermedad o con respuesta completa/parcial a la quimioterapia de primera línea basada en platino-paclitaxel. Las opciones incluyen:

• Olaparib durante 2 años

• Niraparib durante 3 años

• Olaparib y bevacizumab durante 2 años

• Rucaparib durante 2 años

🛑 ¿Y el rol de los PARPi?

La población HRD+ ha mostrado un beneficio en la supervivencia global (SG) con terapias PARPi, como se vio en el ensayo Myriad MyChoice HRD Plus. Sin embargo, en otros ensayos como PRIMA, no se observaron mejoras significativas ni en la SLP ni en la SG. Es crucial señalar que aún no se ha determinado con precisión qué poblaciones se beneficiarán más de los PARPi, lo que enfatiza la necesidad de estratificar rigurosamente a las pacientes en futuros ensayos.

En el estudio PAOLA-1, sí se encontraron diferencias significativas en la población HRD+ de alto riesgo: la combinación de olaparib y bevacizumab resultó en una mejor SLP en comparación con el grupo que recibió placebo.

En resumen, se enfatiza la importancia de realizar pruebas de BRCA y HRD para seleccionar la terapia de mantenimiento más adecuada para el cáncer de ovario avanzado. Los PARPi han demostrado mejorar significativamente la SLP en la población tBRCA/HRD+ y un beneficio en la SG, según los ensayos SOLO-1 y PAOLA-1. A pesar de estos avances, la duración óptima del tratamiento con PARPi sigue siendo un área de investigación, actualmente administrándose entre 2 y 3 años, pero con la posibilidad de una menor duración en algunas pacientes.

➖ Pacientes HRD negativas

Antonio González-Martín, de la Clínica Universidad de Navarra, abordó la situación actual de las pacientes con cáncer de ovario con deficiencia de recombinación homóloga negativa (HRD negativas). Este grupo presenta un alto riesgo, con un 90% de recaídas en los primeros 3 años.

Las terapias de mantenimiento disponibles actualmente no logran mejorar la OS en estas pacientes, lo que subraya la urgente necesidad de nuevas opciones de tratamiento. El objetivo principal es mejorar la PFS y prolongar el tiempo hasta la reaparición de la enfermedad. Las opciones que se están explorando son losPARPi y el bevacizumab.

🥼 Ensayos y biomarcadores

La combinación de PARPi y bevacizumab está siendo evaluada en los ensayos NIRVANA y AGO OVAR28, que actualmente se encuentran en fase de reclutamiento. Los datos disponibles para PARPi provienen de estudios como ATHENA-MONO y PRIMA/ENGOT.

👉 ¿Es suficiente el HRD para seleccionar pacientes?

La selección de pacientes basada en el estado de HRD es útil para predecir el beneficio de los PARPi. Sin embargo, no es lo suficientemente precisa para descartar el beneficio de la monoterapia con PARPi en pacientes del grupo HR proficiente. Además, un desafío significativo es la elección de la terapia para pacientes con valores intermedios de HRD, ya que la distinción dicotómica entre grupos no ofrece una guía clara para estos casos.

Se propone una nueva estratificación basada en RAD51, un biomarcador estudiado en los ensayos GeparOLA y CHIVA. Una expresión deficiente (baja) de RAD51 se ha asociado con la mayor tasa de respuesta patológica completa (pCR).

Dado el mal pronóstico de las pacientes HRD negativas, es imperativo identificar más biomarcadores pronósticos. La calidad de la respuesta al platino podría considerarse un biomarcador subrogado de la deficiencia de recombinación homóloga (HRR) en pacientes HRD negativas, como sugieren ensayos como FIGO o GOG-218.

Otros biomarcadores prometedores se encuentran en los patrones genómicos de inestabilidad, como las amplificaciones de CCNE1 y las mutaciones en PIK3CA, ambas asociadas con un bajo índice de inestabilidad genómica (GIS).

También se destacó el papel predictivo del fosfo-RPA2 (pRPA2), determinado mediante inmunofluorescencia. pRPA2 es un biomarcador de estrés de replicación, que ha demostrado ser más sensible a la quimioterapia y a los PARPi. Además, se asocia con valores altos de RAD51 cuando este último también es elevado, lo que sugiere un potencial para predecir la respuesta al platino y a los PARPi.

🔭 Mirando hacia el futuro:

Las terapias futuras se dirigen hacia el análisis del ADN tumoral circulante (ctDNA) y la identificación de más biomarcadores. Se esperan resultados prometedores del ensayo GEICO-155, que se centra en la identificación de biomarcadores en biopsia líquida.

A pesar de los avances y los cinco años de experiencia con PARPi como terapia de primera línea, aún no se ha definido el mejor tratamiento de mantenimiento para pacientes con cáncer de ovario avanzado HRD negativo. Sin embargo, el futuro es esperanzador, y por ahora, el enfoque sigue siendo la personalización de las aproximaciones terapéuticas.

🤝 El rol de la inmunoterapia combinada con PARPi

La combinación de terapias busca crear un microambiente tumoral menos inmunosupresor. La Dra. Rebecca Kristeleitt habló del tratamiento con inhibidores de PARP (PARPi), que potencia la respuesta inmune al aumentar la carga de neoantígenos, mejora la infiltración de células T, regula al alza PD-L1 y activa la vía cGAS-STING. De manera similar, la quimioterapia incrementa la carga y presentación de antígenos, la infiltración de linfocitos T (TIL) y células NK, y la expresión de PD-L1 tumoral. Por su parte, el bevacizumab normaliza la vasculatura, reduce la hipoxia y la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), lo que facilita una mayor infiltración de TIL. Lógicamente, la combinación de estas tres modalidades debería generar un entorno más favorable para la respuesta inmune antitumoral.

🩺 Evidencia de ensayos clínicos:

Aunque existen indicadores prometedores en estudios de fase temprana, los resultados de fase 3 hasta la fecha son variados:

• Javelin-100 (avelumab, un inhibidor de PD-L1) e IMagyn (atezolizumab, otro inhibidor de PD-L1, con bevacizumab) no mostraron una mejora en la PFS.

• El ensayo ATHENA-COMBO, que evaluó la adición de PARPi a nivolumab y rucaparib, tampoco demostró beneficio en la PFS. Además, esta combinación se asoció con mayor toxicidad y una reducción en la intensidad de la dosis, sin efectos diferenciales claros en los subgrupos.

En cambio, DUO-O sí eportó una mejora en la SLP con la combinación de olaparib + durvalumab + bevacizumab. Sin embargo, es importante señalar que el brazo de control no incluyó olaparib, lo que impide cuantificar directamente su efecto en esta combinación.

Otros estudios también han generado resultados relevantes:

• KEYLINK mostró mejoras en la SLP con la combinación de olaparib + pembrolizumab, aunque la adición de bevacizumab no aportó diferencias adicionales.

• FIRST demostró una SLP mejorada con niraparib/dostarlimab +/- bevacizumab. Los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos de pacientes (PD-L1 positivas, HRD y con uso concurrente de bevacizumab).

🔎 Conclusiones y perspectivas futuras:

Actualmente, el panorama es complejo: tenemos tres ensayos clínicos negativos, dos con resultados indeterminados para la inmunoterapia combinada con PARPi, y solo uno positivo. Esto sugiere que, o bien la inmunoterapia no ofrece un beneficio clínico significativo en este contexto, o que el beneficio existe pero aún no hemos identificado a la población de pacientes adecuada.

Es fundamental realizar un análisis más profundo y una estratificación aún mayor de los datos, ya que la expresión de PD-L1 por sí sola no es suficiente como biomarcador predictivo. Deben considerarse otros factores, como el estado de HRD. De hecho, el ensayo T(I)ME está utilizando un análisis multi-ómico para comprender mejor la dinámica de activación inmune en las pacientes.

🧬 El rol actual de la inmunoterapia:

Hoy por hoy, la inmunoterapia no demuestra un beneficio clínico claro en muchos de estos casos. Los perfiles de toxicidad son elevados, los tratamientos son prolongados (tres años o más), y no se han identificado subgrupos que respondan de manera óptima. No obstante, las estratificaciones realizadas en los ensayos clínicos actuales (HRD, TIL, células mieloides, macrófagos, TMB, MMRd, MSI-H e histología no-HSG) son valiosas para ayudarnos a identificar a las pacientes que podrían beneficiarse más de esta terapia.

En el futuro, se espera realizar metanálisis de los datos de los ensayos para identificar de manera precisa estos subgrupos. También será crucial explorar nuevos biomarcadores, como CD40 para la clasificación inmunofenotípica, y, sobre todo, fomentar un trabajo multidisciplinar con inmunólogos para desentrañar el verdadero potencial de estas combinaciones.

💊 Opciones en un futuro cercano

Para cerrar la sesión, la Dra. Alexandra Leary ofreció un mensaje esperanzador: el horizonte del tratamiento para el cáncer de ovario se vislumbra con múltiples opciones potenciales. Estas innovaciones no solo abarcan líneas tempranas y terapias de mantenimiento, sino que también abren caminos para las pacientes HRD negativas, un grupo que actualmente enfrenta desafíos significativos con los tratamientos convencionales.

🧩 El auge de los ADCs:

El futuro inmediato se centra en los anticuerpos conjugados (ADCs), cuyas dianas de acción están creciendo exponencialmente. Para el cáncer de ovario, muchas de estas dianas son particularmente relevantes por su sobreexpresión. Entre los ADCs más destacados se encuentra mirvetuximab soravtansine, actualmente en estudio en los ensayos clínicos PICCOLO y GLORIOSA.

Algunas de las dianas clave que se están investigando incluyen:

• Receptor alfa-folato (FRɑ)

• Trop2

• B7H3/B7H4

• Nectin-6

• CDH6

• Mesotelina

• Claudina 6

• HER2: Un blanco crucial es HER2, donde trastuzumab deruxtecan es uno de los ADCs más prometedores. Dado que entre el 12% y el 25% de los tumores de ovario son HER2 2+/3+, este ADC tiene un peso considerable en el panorama terapéutico.

  
  

La gran cantidad de dianas relevantes para los ADCs, junto con su potencial para combinarse con la quimioterapia, los posiciona como excelentes candidatos para ser considerados tratamientos de mantenimiento de primera línea. Un ejemplo es el ensayo Destiny-Ov01, que evalúa la combinación de T-Dxd y bevacizumab en pacientes con tumores HER2+.

🔬 Estrategias inmunológicas y moleculares de nueva generación:

Más allá de los ADCs, las estrategias futuras en el cáncer de ovario exploran caminos innovadores:

• Vacunas Terapéuticas: Las estrategias inmunológicas de nueva generación, como las vacunas, ofrecen un tratamiento alentador. El ensayo TEDOVA, por ejemplo, investiga la combinación de una vacuna con inmunoterapia de mantenimiento para el cáncer de ovario invasivo.

• T-cell Engagers (BiTEs): Estos son anticuerpos biespecíficos diseñados para unir el CD3 de las células T con una diana en las células tumorales, acercando las células T citotóxicas para que ataquen directamente a las células cancerosas. Un estudio en fase 1-2, BiTEs (Bi-specific CD3:PRAME), ya está reclutando pacientes.

• Ataque a Puntos de Estrés de Replicación: Otra estrategia prometedora es dirigirse a los puntos de estrés de replicación, específicamente el gen CCNE1, que a menudo presenta niveles elevados en el cáncer de ovario. Los inhibidores de WEE1 y CDK2 son fármacos que actúan alterando el ciclo celular del tumor, ofreciendo una vía para explotar esta vulnerabilidad.

  
  

En resumen, el campo de la oncología ginecológica está experimentando un desarrollo dinámico, con múltiples líneas de investigación que prometen expandir significativamente las opciones de tratamiento para el cáncer de ovario en los próximos años.