EREMISS estudia la terapia de mantenimiento en sarcomas de tejido blando

Los sarcomas de tejidos blandos (STS) son tumores malignos raros y desafiantes, especialmente en el contexto metastásico, donde la curación es infrecuente. A pesar de los avances, la doxorrubicina (o antraciclinas) sigue siendo el estándar de primera línea, pero las opciones posteriores son limitadas y solo eribulina ha logrado una mejora marginal en la supervivencia global (OS) en liposarcomas. En este escenario, la búsqueda de un tratamiento de mantenimiento capaz de sostener el control tumoral obtenido tras la primera línea de quimioterapia y retrasar el inicio de una segunda línea es crucial. Hasta la fecha, pocos ensayos clínicos han explorado el valor de un tratamiento de mantenimiento en sarcomas avanzados.

💊 ¿Qué es el regorafenib?

Regorafenib es un inhibidor multiquinasa oral, ya utilizado por expertos en sarcomas y tumores del estroma gastrointestinal (GIST), con actividad demostrada en varios subtipos de sarcomas excepto liposarcomas. Basándose en estos argumentos, el estudio EREMISS se propuso explorar el beneficio del tratamiento de mantenimiento con regorafenib en pacientes con STS no adipocíticos avanzados, no progresivos, tras una primera línea de quimioterapia basada en doxorrubicina.

 Diseño del estudio

EREMISS (NCT03793361) fue un ensayo de fase 2, doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado 1:1, que evaluó la actividad y seguridad de regorafenib. 

Se administaron 120 mg/día de regorafenib, 3 semanas sí/1 semana no en pacientes con STS no adipocíticos. 

✅ Criterios de inclusión:

• Enfermedad estable o respuesta parcial después de 6 ciclos de quimioterapia basada en doxorrubicina para enfermedad avanzada

• ECOG PS ≤1

• Funciones biológicas adecuadas

❎ Criterios de exclusión:

• Liposarcomas

• Sarcomas de Ewing

• Rabdomiosarcomas

• Sarcomas óseos primarios

• Contraindicaciones a regorafenib

El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (PFS) según RECIST 1.1, evaluada por una revisión central ciega.

📊 ¿Y los resultados?

El estudio reclutó a 126 pacientes en 17 centros entre mayo de 2019 y noviembre de 2022. La mediana de edad fue de 58 años, con un 55% de mujeres. El subtipo histológico más común fue el leiomiosarcoma (59%). La mayoría de los pacientes (92,1%) tenían enfermedad metastásica al inicio del estudio, y la población se caracterizó por sarcomas voluminosos y agresivos, con una alta frecuencia de metástasis extratorácicas (hígado 34,9%, hueso 26,2%), lo que sugiere un pronóstico desfavorable. Todos los pacientes habían completado seis ciclos de quimioterapia basada en doxorrubicina.

📉 En cuanto a la eficacia:

• La mediana de PFS evaluada por revisión central ciega fue de 5,6 meses con regorafenib frente a 3,5 meses con placebo (HR=0,53, IC 95%: 0,36-0,78). Esto representa una ganancia promedio de PFS de 2,81 meses (IC 95% 0,81-4,82 meses).

• La proporción de pacientes con enfermedad estable, respuesta parcial o completa (DCR) como mejor respuesta fue del 80% con regorafenib en comparación con el 49% con placebo.

• El tiempo hasta el inicio de un tratamiento sistémico posterior se retrasó significativamente en el brazo de regorafenib (sub-HR ajustado=0,56, IC 95%: 0,38-0,82).

• La mediana de OS fue de 27,6 meses con regorafenib frente a 20,5 meses con placebo (HR=0,78, IC 95%: 0,50-1,22). Aunque numéricamente superior, esta diferencia no alcanzó significación estadística.

⛑️ En cuanto a la seguridad:

• La proporción de pacientes con eventos adversos (AEs) de grado ≥3 fue significativamente mayor en el brazo de regorafenib (56,3%) que en el de placebo (4,8%).

• Los AEs clínicos de grado ≥3 más comunes en el brazo de regorafenib fueron: astenia (9%), hipertensión arterial (8%) y erupción cutánea (8%).

• El 28,1% de los pacientes en el brazo de regorafenib no siguieron con el tratamiento debido a la toxicidad.

• A pesar de la dosis reducida de 120 mg/día (frente a los 160 mg aprobados en otros tumores), la tasa de AEs de grado 3 fue notable. Sin embargo, los investigadores señalan una posible mejora en el manejo de la toxicidad debido a la mayor experiencia de los centros con regorafenib en otros contextos.

🩺 En conclusión…

El ensayo EREMISS cumplió su objetivo principal: regorafenib retrasó significativamente la progresión de la enfermedad después del tratamiento de primera línea en STS no adipocíticos avanzados. Aunque esto se asoció con una tendencia no significativa de mejora en la supervivencia global, la capacidad de regorafenib para prolongar el control de la enfermedad y retrasar el inicio de tratamientos posteriores es clínicamente relevante en este contexto paliativo.

A pesar de la toxicidad observada, el estudio sugiere que regorafenib, a una dosis de 120 mg/día, puede ser una opción de mantenimiento. Sin embargo, el balance beneficio-riesgo debe ser discutido con cada paciente, y la selección de pacientes sigue siendo un desafío. Futuras investigaciones deberían centrarse en identificar biomarcadores predictivos de respuesta y explorar la integración de este mantenimiento en la estrategia terapéutica general, especialmente considerando las nuevas combinaciones como doxorrubicina-trabectedina para leiomiosarcomas.