EORTC 1333/PEACE-3: Enzatulamida + Ra223 para mCRPC

El cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) sigue siendo una enfermedad mortal para la mayoría de los pacientes. A lo largo de los años, tratamientos como el docetaxel, el radio-223 dicloruro (Ra223), la abiraterona y la enzalutamida han mejorado la rPFS o la OS en pacientes cuya enfermedad ha progresado después de la terapia de privación de andrógenos (ADT). 

⚛️ Acerca del radio-223:

El Ra223 es un mimético del calcio que emite partículas alfa y se incorpora a las metástasis óseas, induciendo rupturas de doble cadena en el ADN de las células tumorales. El ensayo ALSYMPCA ya había demostrado que Ra223 mejora significativamente la OS en pacientes con mCRPC sintomático. Por su parte, la enzalutamida es uno de los tratamientos de referencia para el mCRPC asintomático o con síntomas leves. La combinación de Ra223 con inhibidores de la vía del receptor de andrógenos (ARPI) se ha investigado en un contexto clínico contemporáneo, después de que un ensayo previo, el ERA 223, fuera suspendido prematuramente debido a un aumento de fracturas y muertes en el grupo de combinación. En este contexto, el estudio de fase III PEACE-3 fue diseñado para investigar la eficacia y seguridad de la combinación de Ra223 y enzalutamida.

🔎 ¿Cuál fue el diseño experimental?

El ensayo EORTC 1333 (PEACE-3) fue un estudio internacional, aleatorizado y de fase 3, diseñado para probar la combinación de enzalutamida con 6 ciclos de Ra223, donde participaron un total de 446 pacientes con mCRPC y metástasis óseas cumpliendo los siguientes criterios:

✅ Criterios de inclusión:

• Cáncer de próstata resistente a la castración (mCRPC) progresivo y con metástasis óseas

• 2 o más metástasis óseas, con o sin metástasis en ganglios linfáticos

• Pacientes asintomáticos o con síntomas leves

❎ Criterios de exclusión:

• Metástasis viscerales

Se asignó a los participantes aleatoriamente 1:1 a uno de estos dos brazos:

• 💊 160 mg Enzatulamida

• 💉 160 mg Enzatulamida +6 inyecciones mensuales 55kBq/kg Ra223

El objetivo principal fue la supervivencia libre de progresión radiológica (rPFS) evaluada por el investigador y los objetivos secundarios clave incluían:

• Supervivencia global (OS)

• Tiempo hasta el siguiente tratamiento sistémico (TTNT)

• Progresión del dolor (TTPP)

• Tiempo hasta el primer evento esquelético sintomático (TTSSE)

Tras los resultados del ensayo ERA 223, el protocolo de PEACE-3 fue enmendado para hacer obligatorio el uso de un agente protector de huesos (BPA), como el ácido zoledrónico o el denosumab, en ambos grupos.

📈 Desenlaces del estudio

La combinación de enzalutamida y Ra223 demostró una mejora estadísticamente significativa en la rPFS, con un riesgo de progresión o muerte menor en el grupo de combinación (HR=0,69; IC 95: 0,54-0,87). La mediana de rPFS fue de 19,4 meses en el grupo de combinación, en comparación con 16,4 meses en el grupo de enzalutamida sola.

En el análisis intermedio de la OS se encontró una mejora en el grupo de combinación, con una mediana de OS de 42,3 meses frente a 35,0 meses para la enzalutamida en monoterapia. A pesar de que los resultados fueron estadísticamente significativos en este punto intermedio, el estudio continuará hasta el análisis final de la OS, ya que no se cumplió la suposición de riesgos proporcionales en el análisis. Además, la combinación aumentó significativamente el TTNT, con un HR de 0,57. 

Sin embargo, no se observó un beneficio significativo en la TTPP ni en el TTSSE.

🦴 ¿Y la seguridad?

Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) de grado ≥3 se registraron en el 65,6% de los pacientes en el brazo de combinación y en el 55,8% en el brazo de enzalutamida. Los TEAE de grado ≥3 más fueron:

🔨 ¿Y sobre las fracturas?

La incidencia de fracturas (incluyendo las sintomáticas, patológicas y postratamiento) fue mayor en el brazo de combinación.

• Enzalutamida: 30 pacientes (13,4%)

• Combinación: 53 pacientes (24,3%)

Es importante destacar que la incidencia de fracturas en el grupo de combinación disminuyó del 53,6% en los pacientes reclutados antes de la enmienda del protocolo al 14,2% en los reclutados después de la enmienda, que hizo obligatorio el uso de BPAs.

📝 Conclusiones

El ensayo PEACE-3 demuestra que la combinación de enzalutamida con Ra223 como tratamiento de primera línea para el mCRPC con metástasis óseas mejora significativamente la rPFS. Aunque el análisis intermedio de la OS mostró una ventaja estadísticamente significativa de la combinación, el estudio continuará para el análisis final con el 100% de los eventos planificados con el fin de confirmar estos resultados. La toxicidad de la combinación fue moderada, y aunque aumentó el riesgo de fracturas, el estudio confirmó la importancia de la administración obligatoria de agentes protectores de huesos. Por lo tanto, la combinación de enzalutamida con Ra223 y un BPA representa una nueva opción terapéutica para los pacientes con mCRPC.

Aquí tienes la Oncografía 😊