Entre inducción y adyuvancia para carcinoma nasofaríngeo de alto riesgo

El carcinoma nasofaríngeo (NPC) es altamente prevalente en el sur de China y el sudeste asiático, con la mayoría de los casos endémicos vinculados a la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV). Para el NPC locoregionalmente avanzado (LA-NPC), la quimiorradioterapia concurrente (CCRT) con o sin quimioterapia adyuvante (AC) ha sido el estándar de cuidado. La controversia radica en si la AC realmente proporciona beneficios adicionales de supervivencia y, más recientemente, en la secuencia óptima de la quimioterapia: ¿es mejor la quimioterapia de inducción (IC) antes de la CCRT, o la quimioterapia adyuvante (AC) después?

Mientras que la IC es generalmente mejor tolerada y se cree que es más efectiva contra la micrometástasis temprana, los ensayos que comparan IC+CCRT con CCRT solo han aportado resultados inconsistentes. Aunque ensayos recientes que usan TPF, PF y GP de inducción han confirmado la superioridad de IC+CCRT frente a CCRT solo en PFS, OS y DMFS, sus brazos de control no incluían la estrategia estándar de CCRT+AC. La cuestión de la secuencia óptima para el LA-NPC de alto riesgo (N2-N3) con altos niveles de ADN de EBV (un factor de riesgo para la falla a distancia) seguía sin resolverse debido a la limitada comparación directa de IC+CCRT respecto CCRT+AC. Este estudio, realizado en el Sun Yat-sen University Cancer Center, aborda directamente esta pregunta.

🎨 ¿Cómo se diseñó?

Registrado como NCT03306121, este ensayo clínico de fase 3, abierto y aleatorizado, reclutó a pacientes entre noviembre de 2017 y marzo de 2021.

✅ Criterios de inclusión:

• Entre 18 y 65 años

• NPC no queratinizante confirmado histológicamente

• Estadio T1-4N2-3M0 (AJCC 7ª edición)

• Nivel de ADN de EBV pre-tratamiento ≥ 1500 copias/mL

• ECOG 0-1 

• Función orgánica adecuada

💉 Tratamiento:

Los 324 pacientes elegibles fueron aleatorizados 1:1, estratificados por estadio N (N2 o N3), a recibir:

• Grupo Inducción-Concurrente (IC+CCRT, n=162): 3 ciclos de quimioterapia de inducción con paclitaxel-cisplatino-fluorouracilo (TPF), seguidos de quimiorradioterapia concurrente (CCRT).

• Grupo Concurrente-Adyuvante (CCRT+AC, n=162): Quimiorradioterapia concurrente (CCRT), seguida de 3 ciclos de quimioterapia adyuvante con cisplatino-fluorouracilo (PF).

La CCRT en ambos grupos consistió en cisplatino (100 mg/m² IV cada 3 semanas por 3 ciclos) concurrentemente con radioterapia de intensidad modulada (IMRT). La mediana de seguimiento fue de 60,4 meses.

El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (PFS) a 3 años, evaluada localmente por el investigador.

📊 ¿Qué encontraron?

Se produjeron 102 eventos de progresión o muerte (49 en el grupo IC+CCRT, 53 en el grupo CCRT+AC). En cuanto a la PFS, no hubo una mejora significativa en el grupo  IC+CCRT ni el la OS, aunque en este caso, se observó una tendencia a favor (sin significación estadística). La supervivencia libre de recaída locorregional (LRFS) también fue comparable entre grupos. 

En cuanto a la supervivencia libre de metástasis (DMFS), el grupo IC+CCRT tuvo un control a distancia significativamente mejor (HR 0,64; IC 95%, 0,42-0,99). CCRT+AC, además, mostró una tasa de fallo locorregional (LR-FFR) significativamente superior, con una HR de 4,34.

⚠️ Seguridad:

Los eventos adversos de grado ≥3 más frecuentes fueron: 

Se registraron 2 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo IC+CCRT y ninguna en el grupo CCRT+AC.

✍️ Conclusión: un paso más en la personalización del tratamiento

❌ Este ensayo clínico aleatorizado no logró el objetivo primario de demostrar una mejora significativa en la PFS con la quimioterapia de inducción-concurrente en comparación con la concurrente-adyuvante en el NPC de alto riesgo N2-N3. Ambas estrategias demostraron eficacia en esta población de alto riesgo.

Sin embargo, los resultados desglosados ofrecen información crucial:

• 📈 El grupo IC+CCRT mostró un control a distancia significativamente mejor, pero con una mayor tasa de fallos locorregionales. Esto podría atribuirse a que la IC retrasa el inicio de la radioterapia, lo que potencialmente conduce a un peor control local.

• 📍 El grupo CCRT+AC logró un mejor control locorregional, aunque con un perfil de toxicidad que puede ser menos tolerable, y con una mayor tasa de falla a distancia.

🥼 Las dos muertes relacionadas con el tratamiento en el brazo de inducción-concurrente también son un factor a considerar. Estos hallazgos subrayan la complejidad de la elección de la secuencia óptima. Los clínicos deben discutir cuidadosamente con los pacientes los riesgos y beneficios potenciales de cada estrategia, sopesando el control locorregional versus el control a distancia y la tolerabilidad. La futura investigación debería centrarse en optimizar el control local con la inducción y en el desarrollo de regímenes adyuvantes menos tóxicos pero igualmente efectivos, posiblemente seleccionando pacientes basándose en la dinámica del ADN de EBV post-CCRT.