ENDURE: Ropeginterferon alfa-2b vs. vigilancia tras discontinuación de TKI en leucemia mieloide crónica

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Desde la irrupción de imatinib, la supervivencia de los pacientes con LMC en fase crónica se ha equiparado a la población general. Sin embargo, los TKI no erradican completamente las células madre leucémicas, lo que obliga a tratamientos prolongados.

La posibilidad de alcanzar una TFR sostenida, mantener la remisión tras suspender el tratamiento, ha transformado el paradigma terapéutico. Estudios previos mostraban tasas de TFR en torno al 50%. Paralelamente, datos indirectos sugerían que el IFN podría potenciar respuestas moleculares profundas y modular el sistema inmune, facilitando un control inmunológico más duradero.

En este contexto nació el estudio ENDURE (CML-IX, publicado en Leukemia

🧪 ¿Qué hicieron?

Se incluyeron 203 pacientes adultos con LMC en fase crónica BCR::ABL1 positiva, procedentes de centros de Francia y Alemania.

Criterios clave:

• ≥ 3 años de tratamiento con TKI.

• ≥ 1 año en remisión molecular profunda (DMR).

• Tres PCR confirmando DMR en los 12 meses previos.

• Sin exposición previa a interferón.

• Permitido uno o más intentos previos de suspensión.

Edad mediana: 55 años (20–88).Duración mediana de TKI previa: 7,8 años.80% en primer intento de discontinuación.

Este es un ensayo fase 3, aleatorizado (1:1) y abierto, realizado en centros de Francia y Alemania.

Los pacientes recibieron:

• Brazo experimental: ropeg-IFN 50 µg cada 2 semanas el primer mes, luego 100 µg cada 2 semanas hasta 15 meses.

• Brazo control: vigilancia sin tratamiento tras suspensión de TKI.

El endpoint primario fue la MRFS (Molecular Relapse-Free Survival): tiempo hasta pérdida de MMR (Major Molecular Response) —definida como BCR::ABL1 >0,1% en la escala internacional— o muerte.

Otros endpoints:

• OS (Overall Survival)

• Seguridad y tolerabilidad

• Calidad de vida

La mediana de seguimiento fue de 36 meses.

Las características basales y tratamiento previo se resumen en la tabla:

Los grupos estaban equilibrados en factores pronósticos, incluyendo riesgo alto según ELTS, EUTOS, SOKAL y EURO.

📈 ¿Qué encontraron?

Resultados en pacientes tras pérdida de MMR

De los 90 pacientes que perdieron MMR tras suspensión, 83 tenían datos disponibles tras reinicio de TKI:

• 79/83 (95%) recuperaron al menos MMR.

• 78 lo hicieron en ≤12 meses.

• Mediana recuperación MMR: 3 meses.

• 72 recuperaron MR4 (BCR::ABL1 ≤0,01%) en mediana 4,4 meses.

Estos datos refuerzan la seguridad clínica de la estrategia de suspensión, ya que la mayoría recupera respuesta molecular rápidamente tras reinicio.

Resultados de eficacia

MRFS a 24 meses:

• Ropeg-IFN: 56% (IC95% 45–66)

• Vigilancia: 59% (IC95% 49–68)

HR (Hazard Ratio): 1,024(IC95% 0,679–1,546; p=0,91)

No hubo beneficio estadísticamente significativo en ninguno de los análisis primarios o secundarios.

OS a 48 meses:

• 98%

• Tres muertes no relacionadas con progresión de LMC.

• Ninguna progresión a crisis blástica.

⚠️ ¿Y en cuanto a seguridad?

86% de los pacientes presentaron algún evento adverso (EA):

• Ropeg-IFN: 92,6%

• Vigilancia: 80,6%

Eventos grado 3–4:

• 32 en ropeg-IFN

• 26 en vigilancia (solo grado 3)

Los EA más frecuentes grado alto:

• Neutropenia

• Dolor osteoarticular

• Hipertensión

• Elevación enzimas hepáticas

Solo 7 SAEs fueron considerados posiblemente relacionados con el tratamiento.

Ropeg-IFN: dosificación, seguridad y toxicidad

• 94/95 recibieron ≥1 dosis.

• Mediana dosis administrada: 92 µg (rango 3–104).

• 71% de pacientes que completaron 15 meses recibieron ≥30 inyecciones.

• Reducciones de dosis poco frecuentes.

• Perfil de seguridad favorable comparado con IFN convencionales.

El mantenimiento fue bien tolerado, sin nuevas señales de seguridad.

🧠 ¿Qué concluyeron?

El ensayo ENDURE/CML-IX demostró que el mantenimiento con ropeginterferón alfa-2b tras la suspensión de TKI no mejora la probabilidad de remisión libre de tratamiento sostenida en pacientes no seleccionados con LMC en remisión molecular profunda.

Aunque el racional inmunológico era sólido y respaldado por décadas de evidencia indirecta, los resultados subrayan que la TFR alcanzada tras TKI prolongado parece depender de mecanismos que no se potencian adicionalmente con IFN en este contexto.

ENDURE no solo responde a una pregunta clínica relevante, sino que probablemente marca el cierre de una etapa en la exploración de estrategias basadas en interferón en la era de los TKI, recordándonos que incluso las hipótesis biológicamente plausibles deben superar el rigor de la evidencia clínica aleatorizada.