El recorrido del tratamiento para cáncer endometrial

El panorama del tratamiento del carcinoma de endometrio (EC) avanzado/recurrente (A/R) primario ha experimentado una evolución significativa en los últimos años. La supervivencia global (OS), un objetivo preciso, objetivo y altamente relevante para evaluar el beneficio de nuevos regímenes oncológicos, es el foco principal de estos avances. Aunque los ensayos clínicos presentan diferencias en las poblaciones de pacientes, las guías actualizadas ya reflejan estos cambios, destacando la estratificación del riesgo y la incorporación de regímenes basados en inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs).

📖 Novedades de las guías actualizadas

Las guías recientes incorporan actualizaciones cruciales que impactan directamente en la práctica clínica:

• Estratificación del riesgo pronóstico: Ahora se basa en el sistema de estadificación FIGO 2023 y se estratifica por subgrupos moleculares. Específicamente, el subgrupo NSMP (sin perfil molecular específico) se divide en subgrupos de alto y bajo riesgo, incluyendo el estado del receptor de estrógeno (ER). ¡Esto es fundamental, ya que los NSMP con receptores negativos se asocian a un peor pronóstico!

• Integración de la expresión de HER2: Se recomienda la prueba de expresión de HER2 para tumores de CE con mutaciones en p53 (p53abn) y todos los carcinomas serosos/carcinosarcomas.

• Recomendaciones de regímenes basados en ICI: Ahora se recomiendan en el contexto adyuvante (solo para tumores dMMR de alto riesgo) y se incluyen para todos los pacientes con CE A/R primario de primera línea (1L).

• Nuevas Modalidades de Tratamiento: Se añaden opciones como el trastuzumab + quimioterapia basada en platino (CP) (uso no indicado en ficha técnica) y la combinación de ICI + CP + inhibidores de PARP (PARPi).

• Empoderamiento del Paciente: Las guías ahora incluyen directrices para que los pacientes participen activamente en la toma de decisiones y el autocontrol de su enfermedad.

  
  

💉 ICI + Quimioterapia: un cambio de paradigma

La combinación de ICI + CP ha transformado los resultados en pacientes con CE A/R primario, logrando aprobaciones internacionales y su inclusión en las guías. En particular, la combinación de dostarlimab + CP es la única que ha demostrado mejoras estadísticamente significativas en la SG en CE A/R primario. Además, se han observado beneficios significativos en la SLP con varios regímenes de ICI + CP, redefiniendo las expectativas en este escenario.

Es positivo que se esté clasificando entre tumores de alto riesgo y dMMR. Aunque los regímenes basados en ICI ya se recomiendan en el contexto adyuvante (dMMR de alto riesgo) y en el EC A/R primario, aún no hay una guía clara sobre qué pacientes deberían recibir PARPi + ICI versus solo ICI como terapia de mantenimiento en 1L para pacientes con EC no-dMMR.

El subgrupo NSMP es heterogéneo. Basándose en el estado del ER y el grado histológico, puede estratificarse en dos grupos pronósticos distintos, lo cual es relevante para la toma de decisiones adyuvantes. Además, se considera que los pacientes que no recibieron ICI como parte de la terapia de 1L deben ser evaluados para ICI en 2L, con decisiones de tratamiento basadas en el estado de MMR. La creciente variedad de opciones de tratamiento sistémico es una excelente noticia para los pacientes con EC.

🔬 Evolución de los tratamientos e investigación 

La evolución tecnológica y la investigación científica son fundamentales para seguir mejorando los resultados en el CE. Esto incluye:

• Nuevos mecanismos de acción (MoA): La tecnología puede permitir el desarrollo de MoA novedosos para abordar necesidades no cubiertas.

• Claridad en la biología del EC: Una comprensión mejorada de la biología del EC puede identificar nuevas proteínas y vías con impacto oncogénico.

🔎 Tecnologías actuales y futuras:

• Actuales: Quimioterapia combinada, anticuerpos dirigidos (dMMR), combinaciones de anticuerpos dirigidos/inhibidores de moléculas pequeñas (EC A/R no-dMMR) y anticuerpos dirigidos + CP (EC A/R primario).

• Potenciales futuras: Tecnologías de anticuerpos monoclonales, como los ADCs, nuevos inhibidores de moléculas pequeñas (SMIs) y la restauración de la función de los supresores tumorales. Los ADCs son el futuro, con una mayor posibilidad de destruir células incluso si no expresan completamente el objetivo, y los SMIs ofrecen tratamientos dirigidos, a menudo con administración oral.

  
  

🚀 Restaurando la función de los supresores tumorales

Restaurar la funcionalidad de las proteínas supresoras de tumores representa un enfoque terapéutico prometedor. Se está explorando el valor terapéutico de restaurar la función del supresor tumoral p53 para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, actualmente no hay agentes de esta clase aprobados para el EC en Europa. La investigación se centra en nuevos fármacos que actúen sobre p53 y en la inhibición de sus inhibidores.

👣 Avances a través del entendimiento biológico del CE

Las alteraciones genéticas diversas observadas dentro de los subgrupos de EC según TCGA (The Cancer Genome Atlas) demuestran la complejidad de la enfermedad. Aunque la clasificación molecular de TCGA y el sistema de clasificación ProMisE han avanzado significativamente nuestra comprensión de la biología del EC y el panorama clínico, se observan perfiles moleculares diversos dentro de los subgrupos de TCGA.

Comprender la biología del EC nos permite avanzar en los enfoques de tratamiento, identificando nuevas vías y proteínas con impacto oncogénico en áreas como:

• División celular: Los tratamientos clásicos de quimioterapia inhiben el crecimiento tumoral al impactar la división celular. La selección de proteínas de interés (ATM, ATR, CDK4/6, KRAS, ARID1A, CCNE1, XPO1, PI3K/AKT) es clave.

• Evasión inmune

• Drivers oncogénicos

• Metabolismo: Algunos EC tienen implicaciones metabólicas y se asocian con un peor pronóstico.

• Expresión diferencial: Las proteínas oncogénicas y no oncogénicas se expresan de manera diferente en el cáncer. Seleccionar proteínas de interés para el EC con una mayor expresión o actividad en el EC y con asociaciones negativas, inciertas o positivas con el pronóstico o fenotipos tumorales de alto riesgo/agresivos es crucial. La heterogeneidad molecular puede utilizarse para distinguir subtipos tumorales, informar la clasificación de riesgos y el manejo clínico del CE, e informar las decisiones de tratamiento cuando la expresión de proteínas predice la respuesta a la terapia.

🩺 Prospecciones de futuro

El futuro es brillante para los pacientes con EC:

• La combinación de ICI + CP ha transformado los resultados en el EC A/R primario de primera línea, siendo uno de los primeros regímenes sistémicos en impulsar un cambio importante en las guías de tratamiento europeas en este contexto. Dostarlimab + CP es la única combinación de ICI + CP en EC A/R primario que ha demostrado mejoras significativas en la SG.

• Las guías europeas actualizadas proporcionan una mejor estratificación de los pacientes y ofrecen opciones de tratamiento sistémico adicionales, incluyendo nuevas modalidades.

• Las tecnologías de tratamiento en evolución pueden proporcionar nuevos sistemas de administración de fármacos para tratar el CE.

Una mejor comprensión de la biología del EC puede identificar nuevas vías y proteínas con impacto oncogénico.