Durvalumab y pembrolizumab en quimio-inmunoterapia: una nueva era para los tumores de la vía biliar

Los tumores de la vía biliar (BTCs) son malignidades agresivas con mal pronóstico. Aunque se han desarrollado terapias dirigidas, cerca del 60% de los pacientes no poseen alteraciones moleculares tratables, dejando a la quimioterapia como la principal opción terapéutica. El tratamiento estándar con CisGem, establecido por el ensayo ABC-02, recomendaba 8 ciclos de quimioterapia en un esquema de 6 meses, seguido de descanso hasta progresión de la enfermedad.

Metodología

En el análisis, los investigadores compararon estrategias de quimioterapia de duración fija con quimioterapia extendida en ensayos clave como ABC-02, BT-22, TOPAZ-1 y KEYNOTE-966. 

Los estudios TOPAZ-1 y KEYNOTE-966 fueron diseñados como estudios fase III, doble ciego y controlados con placebo. En ellos, los pacientes recibieron quimio-inmunoterapia con durvalumab o pembrolizumab combinados con CisGem en un esquema de 3 semanas (administrado los días 1 y 8 de cada ciclo).

En TOPAZ-1, los pacientes completaron un máximo de 8 ciclos de CisGem, después de los cuales continuaron con durvalumab o placebo como mantenimiento. En contraste, en KEYNOTE-966, además de pembrolizumab como mantenimiento, algunos pacientes recibieron gemcitabina adicional (administrada los días 1 y 8 en ciclos de 3 semanas) tras los 8 ciclos iniciales de CisGem. La población estudiada incluyó pacientes con BTC localmente avanzado o metastásico, clasificados según su subtipo (colangiocarcinoma intrahepático, extrahepático o cáncer de vesícula biliar). Los criterios de exclusión incluyeron contraindicaciones para inmunoterapia o intolerancia a CisGem.

Resultados de eficacia

En el ensayo TOPAZ-1, la combinación de durvalumab y CisGem demostró una mejora significativa en la supervivencia global (OS) con una mediana de 12.9 meses en comparación con los 11.3 meses observados en el grupo tratado con CisGem solo. Durva y CisGem disminuyen el riesgo de muerte en 24% (HR: 0.76). La tasa de supervivencia a 24 meses alcanzó el 23.6%, un avance relevante en el manejo de BTCs avanzados.

Por otro lado, el ensayo KEYNOTE-966 evaluó la combinación de pembrolizumab y CisGem, reportando una OS de 12.7 meses frente a 10.9 meses con CisGem, la combinación disminuye el riesgo de muerte en 17% (HR: 0.83). En este estudio, la tasa de supervivencia a 24 meses fue del 25%, lo que refuerza la eficacia de la quimio-inmunoterapia como tratamiento de primera línea.

A pesar de las diferencias en diseño entre TOPAZ-1 y KEYNOTE-966, ambos estudios resaltaron beneficios consistentes en la supervivencia a largo plazo, con tasas de OS similares a los 36 meses (14.6% en TOPAZ-1 y 13% en KEYNOTE-966). Sin embargo, no se observaron mejoras significativas en la progresión libre de enfermedad (PFS), que se mantuvo cercana a los 7.2 meses en TOPAZ-1 y 6.5 meses en KEYNOTE-966.

La tasa de respuesta objetiva (ORR) también mostró ligeras diferencias entre los estudios: un 18.7% en TOPAZ-1 y un 26.7% en KEYNOTE-966, probablemente atribuibles a la duración extendida de la quimioterapia en este último. Estas respuestas tempranas se alcanzaron en una mediana de menos de 3 meses, lo que indica una rápida eficacia del tratamiento combinado.

Ambos estudios concluyeron que la expresión de PD-L1 no fue un factor predictivo significativo en los resultados, lo que sugiere que la combinación de quimioterapia e inmunoterapia es efectiva independientemente del nivel de expresión de este biomarcador.

Resultados de seguridad

La quimioterapia extendida se asoció con mayor toxicidad hematológica. Las tasas de neutropenia grado 3-4 fueron del 47% en KEYNOTE-966 y del 21% en TOPAZ-1. Además, el uso de quimioterapia de mantenimiento incrementó las visitas hospitalarias y afectó potencialmente la calidad de vida.

Los datos sugieren que, en la era de la quimio-inmunoterapia, la quimioterapia de mantenimiento ofrece beneficios mínimos. El uso exclusivo de inhibidores de puntos de control inmunitario como mantenimiento parece suficiente para preservar la reserva medular y minimizar toxicidades acumulativas. Se destaca la importancia de decisiones individualizadas que consideren la calidad de vida.

Este trabajo resalta un cambio paradigmático en el manejo de BTCs avanzados, estableciendo la inmunoquimioterapia como el nuevo estándar de cuidado y reduciendo el papel de la quimioterapia de mantenimiento.