Dominando las nuevas terapias para desbloquear el control del mieloma: perfiles de seguridad

El mieloma múltiple (MM) sigue siendo un desafío terapéutico, especialmente en el contexto de pacientes con enfermedad recidivante y refractaria (RRMM). Las terapias emergentes dirigidas al antígeno de maduración de células B (BCMA), como los anticuerpos biespecíficos (BsAbs), han revolucionado el tratamiento al ofrecer respuestas profundas y duraderas. Sin embargo, su perfil de seguridad, caracterizado por eventos adversos específicos, requiere una comprensión exhaustiva y estrategias de manejo proactivas para optimizar los resultados del paciente.

La Dra. Weise detalló los eventos adversos de interés especial asociados con estas terapias y mencionó que la gestión efectiva de estos eventos es crucial para garantizar la continuidad del tratamiento y mejorar la experiencia del paciente.

Generalidades de seguridad por molécula: un vistazo rápido

La Dra. Weise destacó las generalidades de seguridad para Teclistamab, Linvoseltamab y Elranatamab, proporcionando una visión concisa de los eventos adversos más relevantes. Es importante notar que, si bien existen variaciones, hay patrones comunes en el manejo de estas terapias.

La presentación profundizó en cada uno de los eventos adversos clave, desglosando su incidencia y las directrices para su manejo, resaltando la importancia de la estratificación por dosis y el monitoreo continuo.

1. Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS) 🔥

El CRS es un efecto adverso común pero manejable en terapias dirigidas a BCMA. La Dra. Weise presentó datos detallados sobre su incidencia y el momento de aparición:

• Teclistamab: La incidencia global de CRS fue del 72.1%. La administración en dosis escalonadas (step-up doses) mostró una disminución progresiva en la incidencia de CRS con cada dosis: 43.6% en la primera dosis escalonada, 35.2% en la segunda y 24.2% en la primera dosis de tratamiento completo. Aproximadamente el 10% de los eventos de CRS ocurrieron en dosis posteriores al primer tratamiento.

  
  

• Linvoseltamab: La incidencia global de CRS fue del 46%. Las dosis escalonadas también mostraron una reducción en la incidencia: 38% en la dosis 1, 17% en la dosis 2, 10% en la primera dosis de tratamiento completo y 3.6% en la segunda dosis de tratamiento completo.

  
  

• Elranatamab: La incidencia global de CRS fue del 56.3%. Las dosis escalonadas mostraron una incidencia de 44.5% en la dosis 1 y 20.2% en la dosis 2. La primera dosis de tratamiento completo tuvo una incidencia del 5.9%, y las dosis de tratamiento subsiguientes, un 0.8%.

  
  

Las directrices del ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) para la clasificación del CRS se basan en la severidad de la fiebre, hipotensión y/o hipoxia. Las recomendaciones de manejo del IMWG (International Myeloma Working Group) para CRS enfatizan la observación para el Grado 1, y el uso de tocilizumab (8 mg/kg IV) y esteroides (dexametasona 10 mg cada 6 horas) para grados más avanzados, con transferencia a UCI para Grados 3 y 4.

2. Neurotoxicidad, incluyendo ICANS 🧠

La neurotoxicidad, específicamente ICANS, es otro evento adverso importante. Su monitoreo es clave.

• Teclistamab: La incidencia global de ICANS fue del 3%. La mayoría de los eventos ocurrieron con las primeras dosis, con un 0.6% en la dosis escalonada 1, 0% en la dosis escalonada 2, y 1.2% en la primera dosis de tratamiento completo. La incidencia en dosis posteriores fue del 2.4%.

• Linvoseltamab: La incidencia global de ICANS fue del 8%. Se observó un 5% en la dosis escalonada 1, 1.8% en la dosis escalonada 2 y 0.9% en la dosis 3.

• Elranatamab: La incidencia global de ICANS fue del 3.3%. La incidencia fue del 2.7% en la dosis escalonada 1, 0.5% en la dosis escalonada 2 y 0.5% en la dosis 3.

Las directrices del ASTCT para la clasificación de ICANS incluyen la evaluación del nivel de conciencia, convulsiones, hallazgos motores y signos de edema cerebral. El manejo recomendado por el IMWG para ICANS sugiere la dexametasona como tratamiento principal, con dosis escalonadas y consideración de agentes alternativos como anakinra para casos refractarios, junto con estudios de imagen (EEG, TC/RM) y consulta con especialistas.

3. Infecciones 🦠

Las infecciones son una preocupación significativa en pacientes tratados con BsAbs, debido a la inmunosupresión inherente.

• Teclistamab: La tasa de infección fue del 78.8% (cualquier grado), con un 55.2% de infecciones de Grado 3 o 4, y un 13.3% de Grado 5.

• Linvoseltamab: La tasa de infección fue del 75.2% (cualquier grado), con un 36.8% de infecciones de Grado 3 o 4, y un 5.1% de Grado 5.

• Elranatamab: La tasa de infección fue del 70.7% (cualquier grado), con un 41.5% de infecciones de Grado 3 o 4, y un 7.3% de Grado 5.

4. Hipogammaglobulinemia 🛡️

La hipogammaglobulinemia es un efecto adverso común que puede predisponer a infecciones.

• Teclistamab: El 70.9% de los pacientes tuvieron niveles de IgG post-basal <400 mg/dL.

• Linvoseltamab: No se reportaron datos específicos sobre el porcentaje de pacientes con hipogammaglobulinemia en la diapositiva, ni el número de pacientes que recibieron reemplazo de Ig en el estudio LINKER-MM1.

• Elranatamab: El 75.5% de los pacientes evaluables tuvieron niveles de IgG <400 mg/dL en algún momento durante el tratamiento.

Análisis del reemplazo de inmunoglobulinas (Ig replacement) en los estudios

La Dra. Weise enfatizó la importancia del reemplazo de inmunoglobulinas como estrategia clave para mitigar las infecciones, especialmente dada la alta incidencia de hipogammaglobulinemia asociada a estas terapias.

• Teclistamab (MajesTEC-1): Un significativo 46.1% de los 165 pacientes tratados en el estudio MajesTEC-1 recibieron al menos una dosis de reemplazo de Ig. Esto resalta la necesidad de monitorizar activamente los niveles de IgG y actuar cuando sea necesario para prevenir complicaciones infecciosas.

  
  

• Linvoseltamab (LINKER-MM1): Si bien se menciona la hipogammaglobulinemia, las diapositivas indican que no se reportó el número de pacientes que recibieron reemplazo de Ig en este estudio. Esto sugiere una potencial brecha en los datos o un enfoque diferente en el reporte de este aspecto.

  
  

• Elranatamab (MagnetisMM-3): El 43.1% de los 123 pacientes naive a BCMA tratados en MagnetisMM-3 recibieron terapia de reemplazo de Ig durante el período de tratamiento. Un análisis más profundo en este estudio mostró que se observaron tasas de infección ajustadas por exposición mensual significativamente más bajas en pacientes con terapia de reemplazo de Ig versus aquellos sin ella (0.22 vs 0.36). Esta evidencia directa subraya el beneficio clínico del reemplazo de Ig en la reducción del riesgo infeccioso.

  
  

Las directrices del IMWG para la prevención de infecciones con BsAbs recomiendan el uso de inmunoglobulinas intravenosas para concentraciones de IgG <400 mg/dL, y continuar la terapia incluso después de suspender el tratamiento si las concentraciones de IgG permanecen bajas. Esto valida la práctica de reemplazo de Ig como una estrategia proactiva.

Además del reemplazo de Ig, las directrices también incluyen profilaxis antiviral (aciclovir o valaciclovir), profilaxis para Pneumocystis (trimetoprim/sulfametoxazol, atovacuona), profilaxis antibacteriana y antifúngica según las guías locales y el uso de esteroides. Se destaca la importancia de la monitorización de CMV y VHB en pacientes en riesgo.

La presentación de la Dra. Katja Weise en el EHA2025 subraya que las terapias dirigidas a BCMA, como Teclistamab, Linvoseltamab y Elranatamab, ofrecen una opción de tratamiento innovadora con un perfil de seguridad único para pacientes con mieloma múltiple recidivante y refractario.

La Dra. Weise concluyó que, aunque las infecciones y la hipogammaglobulinemia son desafíos persistentes, la suplementación con inmunoglobulinas (Ig replacement) es una estrategia eficaz para reducir las tasas de infección y mejorar los resultados clínicos. La evidencia del estudio MagnetisMM-3, que mostró tasas de infección ajustadas por exposición más bajas con el reemplazo de Ig, es un respaldo contundente a esta intervención.

En resumen, el manejo proactivo y la implementación de las guías de seguridad son fundamentales para maximizar los beneficios de estas terapias transformadoras y desbloquear el control del mieloma, permitiendo una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida para los pacientes. La comprensión profunda de estos perfiles de seguridad es esencial para los profesionales de la salud que tratan el mieloma múltiple en la era de los anticuerpos biespecíficos.