Desentrañando las claves moleculares del cáncer de ovario metastásico y opciones de terapias combinadas

El cáncer de ovario (OC) es una de las neoplasias ginecológicas más letales, con un pronóstico sombrío, en gran parte debido a su preferencia metastásica por el peritoneo. A diferencia de otros tumores que se diseminan por vía hematógena, este tumor lo hace principalmente a través del fluido ascítico, aprovechando la cercanía anatómica y la ausencia de barreras entre ovarios y cavidad peritoneal. En este contexto, el microambiente tumoral (TME)—compuesto por células mesoteliales, fibroblastos, células inmunes y matriz extracelular—actúa como un cómplice activo en la progresión metastásica. Comprender estas complejas interacciones moleculares y celulares permite identificar estrategias terapéuticas más eficaces.

🎯 Tropismo del cáncer de ovario: una ruta hacia el peritoneo

El OC exhibe un tropismo único, con tres rutas de diseminación:

• Transcelómica (predominante): las células tumorales se separan del tumor primario, flotan en ascitis y se adhieren al peritoneo.

• Linfática: a través de los ganglios linfáticos conectados a la vascularización tumoral.

• Hematógena: menos común, por células tumorales circulantes (CTCs) difíciles de detectar.

En el peritoneo, las células tumorales colonizan gracias a la acción de integrinas y a la remodelación de la matriz extracelular (ECM). El TME peritoneal incluye fibroblastos asociados a cáncer (CAFs), macrófagos asociados a tumor (TAMs), células T reguladoras (Tregs) y células supresoras derivadas de mieloides (MDSCs), todas ellas generando un entorno inmunosupresor ideal para el avance tumoral.

⚙️ Vías de señalización metastásica: las autopistas del tumor

La progresión metastásica del OC depende de múltiples vías de señalización que regulan EMT, evasión inmune y crecimiento tumoral. Tres rutas destacan como pilares terapéuticos:

🧩 TGF-β

Esta vía tiene un doble rol: supresor tumoral en etapas tempranas y promotor metastásico en fases avanzadas. Induce la transición epitelio-mesénquima (EMT), facilita evasión inmune al bloquear células NK y T citotóxicas, y promueve la invasión mediante MMPs. Además, activa rutas no canónicas como PI3K/AKT/mTOR y MAPK/ERK, alimentando la progresión y angiogénesis tumoral.

🔥 NF-κB

Es un orquestador inflamatorio que estimula la EMT y potencia la liberación de VEGF y TGF-β, promoviendo angiogénesis, invasión y condiciones hipóxicas. Dentro del TME, responde a TNF-α e IL-1β, perpetuando un entorno inmunosupresor. También activa CAFs y polariza macrófagos en TAMs, todos contribuyendo a la metástasis.

💥 PI3K/AKT/mTOR

Una vía hiperactivada en OC, clave en proliferación celular, resistencia a la apoptosis y reprogramación metabólica. Las alteraciones como amplificación de PIK3CA o pérdida de PTEN refuerzan la agresividad tumoral. Influye en angiogénesis (vía VEGF), uso de lípidos del omento, y activa la proteína SNAIL, suprimendo E-cadherina y consolidando el fenotipo mesenquimal.

💊 Aplicaciones terapéuticas: desbloqueando nuevas combinaciones

A pesar del desarrollo de la inmunoterapia, su eficacia en OC ha sido limitada. La combinación de inhibidores de señalización con inmunoterapia emerge como una estrategia prometedora para vencer la resistencia y potenciar la respuesta inmune.

🎯 Aquí un resumen de las terapias para cada vía se señalización

El cáncer de ovario metastásico continúa siendo un desafío clínico complejo, caracterizado por una red de vías de señalización interconectadas, un TME inmunosupresor y mecanismos de resistencia intrínseca y adquirida. La revisión liderada por la Dra. Choe propone que dirigir estas rutas moleculares mediante terapias combinadas podría representar un cambio de paradigma. Se abren así nuevas vías para tratamientos personalizados más duraderos, con menores efectos adversos y mayor eficacia clínica. 💡