Desentrañando la resistencia al tratamiento en cáncer de páncreas: el papel del microambiente tumoral

El microambiente tumoral (TME) que rodea al adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es un ecosistema complejo y dinámico. En él, los fibroblastos estromales (CAFs) interactúan con las células cancerosas, mediando el crecimiento tumoral, la metástasis y, crucialmente, la resistencia a la quimioterapia. Es bien sabido que tanto los CAFs como sus componentes fibróticos no celulares dentro del TME pueden fomentar un ambiente protumorigénico para el PDAC. Es aquí donde entra en juego un reciente estudio que ha visto que el factor de transcripción GLI2 regula la producción de colágeno tipo 1, y éste, soluble, induce resistencia al irinotecán, un tratamiento de quimioterapia estándar. 

🧬 ¿Cómo lo investigaron? 

A partir de datos de secuenciación de ARN masivos, el equipo investigador pudo validar la asociación de la expresión de GLI2 y los componentes de la matriz estromal en CAFs, gracias a muestras de tumores de PDAC humanos. 

La unión directa entre el factor de transcripción se confirmó también mediante ensayos de inmunoprecipitación de cromatina y la inactivación de GLI2, lo cual impactó en la regulación del colágeno tipo 1. 

🔬 ¿Qué descubrieron?

El análisis transcriptómico reveló que GLI2 está altamente enriquecido en los VAFs y se correlaciona fuertemente con la fibrosis estromal en comparación con otros componentes de células no tumorales dentro del TME. 

• GLI2 se une directamente al promotor de COL1A1 en los CAFs, un componente clave del colágeno tipo 1. De este modo, regula su transcripción de manera dependiente.

• Los tumores PDAC expuestos a colágeno tipo 1 mostraron una mayor expresión de vías protumorigénicas involucradas en la inflamación, la señalización EGFR, las interacciones citocina-receptor y, crucialmente, la resistencia al iriotecán. 

• Mediante ensayos de viabilidad, se validó que las células de PDAC humanas pretratadas con colágeno podían conferir quimiorresistencia al iriotecán. 

🧩 En conclusión:

En conjunto, este estudio demuestra un mecanismo novedoso en el que GLI2 regula la secreción de colágeno dentro de los CAFs, lo que a su vez permite que el PDAC adquiera resistencia a los tratamientos estándar.

Estos hallazgos no solo destacan las funciones oncogénicas de los CAFs y su secretoma fibrótico, sino que también abren nuevas vías en las que la focalización terapéutica del microambiente tumoral (TME) podría proporcionar un beneficio clínico para los pacientes con PDAC. La modulación de la expresión de GLI2 o la interrupción de la síntesis y función del colágeno tipo 1 en los CAFs podrían representar estrategias prometedoras para superar la resistencia a la quimioterapia en este cáncer tan agresivo.