Desafíos y oportunidades en la búsqueda de biomarcadores en el cáncer de renal de células claras

Hace más de dos décadas, las terapias dirigidas al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) transformaron el tratamiento del ccRCC. Sin embargo, la falta de opciones terapéuticas viables en ese momento hizo que el desarrollo de biomarcadores no fuera una prioridad. Con la llegada de los ICI, se volvió esencial identificar qué tumores responderían mejor a estas nuevas estrategias. Sin embargo, los primeros intentos con PD-L1 o TMB (Tumor Mutational Burden) fueron inconsistentes, y el uso de la clasificación IMDC, aunque útil como marcador pronóstico, resultó ser un predictor pobre de respuesta inmunológica.

📊 Evidencias desde estudios clave

El ensayo IMmotion150 marcó un punto de inflexión al integrar análisis de ARN, ADN y proteínas. Sus hallazgos revelaron que:

• Tumores con alta expresión angiogénica respondieron mejor a sunitinib.

• Tumores ricos en células T activadas respondieron a PD-L1 (atezolizumab).

• Las firmas mieloides se asociaron con resistencia, aunque superada al combinar atezolizumab con bevacizumab.

Estudios posteriores como IMmotion151, JAVELIN Renal 101, CheckMate214, KEYNOTE-426, CLEAR y COSMIC 313 aportaron evidencia mixta. Por ejemplo, avelumab + axitinib mostró eficacia en todos los subgrupos moleculares, mientras que algunas firmas previamente validadas no se replicaron en combinaciones con pembrolizumab + lenvatinib.

🧪 Hallazgos emergentes en biomarcadores

En análisis recientes, las terapias ICI como nivolumab + ipilimumab han mostrado mejor respuesta en tumores con:

• Alta carga de neoantígenos clonales

• Baja heterogeneidad intratumoral

En cambio, respuestas excepcionales a VEGF-TKI se asociaron con:

• Estructuras linfoides terciarias

• Activación de células B

• Firmas metabólicas elevadas

Esto sugiere que estudiar a los respondedores excepcionales puede ser más útil que enfocarse en medianas poblacionales.

🧬 Circulación y el futuro: KIM-1 y ctDNA

Ante las limitaciones del análisis tisular, el foco ha comenzado a trasladarse a los biomarcadores circulantes. Aunque el uso de ADN tumoral circulante (ctDNA) en ccRCC aún no es factible por el bajo nivel de shedding, KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1) ha surgido como un posible marcador de carga tumoral y respuesta inmunitaria. Variaciones dinámicas en sus niveles podrían tener valor pronóstico y predictivo, aunque todavía se requieren estudios prospectivos.

Los autores concluyen que, aunque se han identificado múltiples firmas moleculares, no existe aún un biomarcador robusto y validado que guíe la elección terapéutica de forma consistente en el ccRCC. Las inconsistencias metodológicas, la heterogeneidad tumoral y la falta de brazos comparativos directos en ensayos clínicos han dificultado este objetivo. El futuro probablemente dependa de estrategias combinadas de análisis circulante, inteligencia artificial y estudios centrados en poblaciones con respuestas excepcionales.