Denosumab e inmunoterapia en cáncer de mama

Los agentes modificadores óseos (BMAs), como los bisfosfonatos y el denosumab (Dmab), son fundamentales en el manejo del cáncer de mama, tanto en etapas tempranas para prevenir la osteoporosis como en enfermedad avanzada con metástasis óseas para reducir eventos esqueléticos. Estudios emergentes sugieren que algunos BMAs, especialmente Dmab, pueden modular las respuestas inmunes aumentando las células T infiltrantes del tumor y expandiendo el repertorio de células T.

Preclínicamente, Dmab (un anticuerpo monoclonal anti-RANKL) ha mostrado efectos inmunomoduladores sinérgicos al combinarse con ICIs, mejorando el efecto antitumoral en modelos. A pesar del uso frecuente y concurrente de ICIs y BMAs en pacientes con cáncer de mama, el impacto clínico de los BMAs en los irAEs y en los resultados del cáncer sigue siendo poco claro. Este estudio se propuso identificar la incidencia de irAEs y los resultados clínicos en una cohorte de pacientes femeninas con cáncer de mama tratadas concurrentemente con pembrolizumab y BMAs.

🦴 ¿Qué analizaron?

Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó a 425 pacientes femeninas con cáncer de mama tratadas con pembrolizumab entre marzo de 2017 y enero de 2024. Las pacientes se categorizaron según el BMA recibido: 

• Denosumab (Dmab, 55 pacientes)

• Ácido zoledrónico (ZA, 31 pacientes)

• Ningún BMA (339 pacientes)

La terapia con BMA se consideró si se administró:

• Dentro de un intervalo de dosis previo al ICI

• Durante la terapia con ICI

• Dentro de un mes después de la última dosis de ICI

Se recopiló información demográfica, características tumorales (incluyendo la clasificación de cáncer de mama triple negativo, TNBC) y datos de tratamiento. Los irAEs graves (grado 3 o superior) se registraron según los criterios CTCAE v5.0 y se definieron como toxicidad posiblemente o definitivamente relacionada con el ICI. La mejor respuesta objetiva (ORR: respuesta completa o parcial) y la supervivencia libre de progresión (PFS) se evaluaron en pacientes con enfermedad metastásica. La supervivencia global (OS) se determinó en todos los pacientes.

💡 Resultados clave

En la cohorte de 425 pacientes, el 60% tenía cáncer de mama en estadio temprano y el 40% enfermedad metastásica. La mayoría (82,1%) presentaba TNBC. La mediana de seguimiento fue de 19,4 meses.

😷 Incidencia de irAEs graves:

La tasa global de irAEs graves (grado 3-5) fue del 12,7% (54 pacientes). Esta tasa fue significativamente mayor en pacientes que recibieron Dmab (21,8%) en comparación con aquellas que no recibieron BMA (11,5%).

La mediana del tiempo desde el inicio de pembrolizumab hasta el irAE fue de 2,3 meses, sin diferencias por tipo de BMA. Tampoco hubo diferencias significativas en la tasa de irAEs graves entre Dmab y ZA (21.8% vs 9.7% en pacientes metastásicas). 

El 87% de los pacientes con irAEs graves recibieron corticosteroides sistémicos, y el 57,4% requirieron hospitalización.

🥼 Respuestas clínicas en enfermedad metastásica:

• 📈 En pacientes con enfermedad metastásica tratadas con pembrolizumab, se observaron tasas de respuesta más altas en aquellas tratadas con Dmab (48,0%) en comparación con ZA (31,6%) y sin BMA (35,0%), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

• 🧑‍🤝‍🧑 Las tasas de control de la enfermedad (DCR) fueron similares entre los tres grupos.

• 📉 La mediana de PFS fue similar entre los tres grupos de BMA (Dmab: 4,4 meses, ZA: 5,8 meses, sin BMA: 6,1 meses).

• ⌛ No se observaron diferencias en la mediana de OS basadas en el tipo de BMA recibido, tanto en enfermedad temprana como metastásica. La mediana de OS para todos los pacientes con enfermedad metastásica fue de 23,0 meses.

🏥 Factores predictivos de respuesta:

En el análisis multivariante, un mayor número de ciclos de ICI y la presencia de irAEs graves fueron predictivos de respuesta en pacientes con enfermedad metastásica (OR: 5,18 para irAEs graves).

⚖️ Balance beneficio-riesgo combinando Dmab-ICI

Este es el primer estudio que sugiere una mayor tasa de irAEs graves y un posible efecto antitumoral sinérgico de denosumab en combinación con ICIs en pacientes femeninas con cáncer de mama. Si bien la asociación con una mejor respuesta no alcanzó significación estadística en este estudio, la observación de irAEs graves como predictor de respuesta refuerza la idea de una activación inmune.

Estos datos, junto con informes recientes en melanoma y cáncer de pulmón, justifican una mayor investigación en ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados para confirmar los potenciales efectos inmunomoduladores de Dmab. La integración de BMAs con ICIs en cáncer de mama requiere una cuidadosa evaluación del balance riesgo-beneficio, especialmente en relación con la potencial toxicidad inmunitaria.