Combinar Camrelizumab y Famitinib para tratar el cáncer de cuello uterino

El cáncer de cuello uterino (CC) sigue siendo la cuarta causa principal de mortalidad entre las mujeres a nivel mundial. Aunque la vacunación contra el VPH ha reducido su incidencia y mortalidad, el efecto no es tan evidente en poblaciones vulnerables con acceso limitado a la atención médica. El CC metastásico o recurrente (R/M CC) tiene un pronóstico desfavorable, con una tasa de OS a 5 años del 5%-15%. Las opciones terapéuticas son limitadas para las pacientes que han fallado a los regímenes basados en platino.

Si bien la quimioterapia de agente único ofrece una eficacia limitada, la monoterapia con ICIs ha mostrado mejores resultados. Sin embargo, la monoterapia con ICI puede fallar, lo que impulsa la necesidad de nuevas estrategias. El microambiente tumoral inmunosupresor del CC puede ser remodelado por agentes antiangiogénicos para convertirse en un entorno inmunosupresor, potenciando la respuesta inmune. Camrelizumab es un potente anticuerpo anti-PD-1 con actividad en múltiples tumores sólidos y Famitinib es un inhibidor de tirosina quinasa multitarget que actúa sobre VEGF, AXL y MER. Este ensayo aleatorizado de fase II se propuso comparar la eficacia y seguridad de esta combinación frente a camrelizumab en monoterapia y quimioterapia.

🔎 El diseño del estudio:

Este fue un ensayo aleatorizado, abierto, controlado y multicéntrico de fase 2 (NCT04680988), realizado en 33 centros en China. Los pacientes se seleccionaron según:

✅ Criterios de inclusión: 

• 18 a 75 años

• Diagnóstico histopatológicamente confirmado de carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma o adenosquinoso de cuello uterino R/M, no apto para tratamiento radical

• ≤2 líneas de terapias sistémicas previas con recaída o progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino

• Muestra de tejido tumoral para la detección de PD-L1

💉 Tratamiento:

Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente en una proporción 2:1:1 a uno de estos 3️⃣ brazos:

• Camrelizumab + Famitinib (105 pacienes): Camrelizumab 200 mg IV cada 3 semanas + Famitinib 20 mg oral 1 vez al día

• Camrelizumab en monoterapia (54 pacientes): Camrelizumab 200 mg IV cada 3 semanas

• Quimioterapia a elección del investigador (35 pacientes): nab-paclitaxel, pemetrexed o gemcitabina

Debido a la superioridad observada de la monoterapia con anti-PD-1 sobre la quimioterapia, la cohorte de quimioterapia cerró la inscripción el 28 de noviembre de 2021. A partir de entonces, las pacientes fueron asignadas aleatoriamente en una proporción 2:1 a los brazos de camrelizumab-famitinib y camrelizumab en monoterapia. El tratamiento se continuó hasta la progresión confirmada de la enfermedad, toxicidad intolerable o decisión del investigador. La duración máxima de la exposición a camrelizumab fue de 2 años.

El objetivo primario fue la comparación de la tasa de respuesta objetiva (ORR) por revisión central independiente ciega (BICR) entre camrelizumab-famitinib y camrelizumab. Los objetivos secundarios incluyeron la tasa de control de la enfermedad (DCR), el tiempo hasta la respuesta (TTR), la duración de la respuesta (DoR), la PFS y la OS, así como la seguridad.

📝 Los resultados clave: 

La mediana de seguimiento fue de 9,9 meses y hubo un total de 194 pacientes.

📊 Eficacia:

La combinación de Camrelizumab-Famitinib demostró una ORR significativamente superior en comparación con la monoterapia con Camrelizumab. El beneficio en la ORR con la combinación se mantuvo consistente en todos los subgrupos predefinidos, incluyendo subtipos patológicos y expresión de PD-L1. Fue especialmente notable en subtipos no escamosos y PD-L1 negativos, donde las tasas de respuesta a la monoterapia anti-PD-1 suelen ser bajas. La combinación también prolongó significativamente la PFS.

La combinación redujo el riesgo de muerte en un 26% frente a la monoterapia con Camrelizumab.

🚨 Seguridad:

Los Eventos Adversos Relacionados con el Tratamiento (TRAEs) de grado ≥3 fueron más frecuentes en el brazo de camrelizumab-famitinib (84,8%) que en camrelizumab solo (15,1%) o quimioterapia (60,0%). Los TRAEs de grado ≥3 más comunes con la combinación fueron:

La incidencia de proliferación capilar endotelial reactiva (RCEP), un irAE característico de camrelizumab que se mostró en un 64,2% de los pacientes, se redujo notablemente con la combinación frente a camrelizumab solo, donde lo experimentaron un 20,1% de las pacientes.

Se produjeron 2 muertes relacionadas con el tratamiento (1,9%) en el brazo de camrelizumab-famitinib a causa de síndrome coronario agudo y sepsis.

🌺 La conclusión final: 

La combinación de camrelizumab y famitinib mejoró significativamente la actividad antitumoral sobre la monoterapia con camrelizumab y la quimioterapia, mientras exhibió un perfil de seguridad manejable en pacientes con R/M CC previamente tratado. Esta combinación mostró superioridad en ORR, PFS y una tendencia favorable en OS.

La solidez de la eficacia de camrelizumab-famitinib, incluso en subgrupos con baja respuesta a la monoterapia con anti-PD-1 (como los tumores no escamosos o PD-L1 negativos), sugiere que podría ser una nueva opción de tratamiento para esta población de pacientes con opciones limitadas. Un estudio aleatorizado de fase 3 (NCT04906993) está actualmente en marcha para evaluar aún más la eficacia y seguridad de esta combinación en un entorno de primera línea.