CheckMate-8HW: Nivolumab más ipilimumab versus nivolumab en cáncer colorrectal metastásico con alta inestabilidad de microsatélites

Artículo recomendado por Dra. Rocío García Carbonero

El ensayo CheckMate 8HW es un estudio fase 3, aleatorizado, abierto e internacional, realizado en 128 hospitales y centros oncológicos de 23 países. Se incluyeron pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de cáncer colorrectal metastásico o irresecable y con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR), según pruebas locales.

El reclutamiento se realizó en dos fases:

• Parte 1: Abierta a pacientes en todas las líneas de tratamiento.

• Parte 2: Limitada a pacientes sin tratamiento previo para enfermedad metastásica tras la finalización de la parte 1.

Se consideró que los pacientes habían recibido un tratamiento previo si tuvieron recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de terapia neoadyuvante o adyuvante. Aquellos tratados con fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán en combinación fueron clasificados como pacientes con dos líneas de tratamiento previas.

Para ser elegibles, los participantes debían presentar enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v1.1) y tener un ECOG de 0 o 1, indicando ausencia o leves restricciones en la actividad física. Se excluyeron pacientes con tratamientos previos con inmunoterapia, incluyendo inhibidores de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 o cualquier otro fármaco dirigido a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunológico.

Esquema de tratamiento

Para los pacientes que recibieron nivolumab más ipilimumab:

✅ Nivolumab 240 mg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg de peso corporal, administrados por vía intravenosa cada 3 semanas durante las primeras 12 semanas (hasta cuatro dosis de ipilimumab).

✅ Posteriormente, nivolumab 480 mg en monoterapia cada 4 semanas.

Para los pacientes asignados a nivolumab en monoterapia:

✅ Nivolumab 240 mg intravenoso cada 2 semanas durante las primeras 12 semanas.

✅ Luego, nivolumab 480 mg en monoterapia cada 4 semanas.

El tratamiento con quimioterapia (con o sin terapias dirigidas) fue administrado de acuerdo con el esquema y la dosificación especificados en el protocolo del estudio.

Resultados de eficacia

Entre el 16 de agosto de 2019 y el 10 de abril de 2023, un total de 839 pacientes con cáncer colorrectal metastásico o irresecable con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de apareamiento (dMMR), según pruebas locales, fueron aleatorizados en tres grupos:

✅ Nivolumab + ipilimumab: 354 pacientes

✅ Nivolumab en monoterapia: 353 pacientes

✅ Quimioterapia: 132 pacientes

• Pacientes sin tratamiento previo:

  • 57% en los grupos de nivolumab + ipilimumab y nivolumab.

  • 77% en el grupo de quimioterapia.

    
    

• Confirmación central de MSI-H/dMMR:

  • 84% en el grupo de nivolumab + ipilimumab.

  • 81% en el grupo de nivolumab.

  • Esta población constituyó la población primaria de eficacia.

    
    

• No confirmación central de MSI-H/dMMR:

  • 18% de los pacientes asignados al azar.

📅 Fecha de corte de datos: 28 de agosto de 2024

⏳ Mediana de seguimiento: 47 meses

Supervivencia libre de progresión (PFS)

El tratamiento con nivolumab + ipilimumab mostró una mejora significativa y clínicamente relevante en la supervivencia libre de progresión (PFS) en comparación con nivolumab en monoterapia en pacientes con MSI-H/dMMR confirmado centralmente (HR: HR 0.62).

📊 Proporción estimada de pacientes sin progresión a diferentes tiempos:

Mediana de PFS:

• No alcanzada con nivolumab + ipilimumab (IC 95%: 53,8 meses - no estimable).

• 39.3 meses con nivolumab (IC 95%: 22,1 meses - no estimable).

  
  

Los análisis por subgrupos preespecificados favorecieron de manera consistente a nivolumab + ipilimumab sobre nivolumab.

Tasa de respuesta objetiva (ORR)

La tasa de respuesta objetiva fue significativamente mayor con nivolumab + ipilimumab en comparación con nivolumab en pacientes con MSI-H/dMMR confirmado (p = 0,0011) 71% vs 58%

El 77% de los pacientes tratados con nivolumab + ipilimumab y el 62% de los tratados con nivolumab presentaron al menos un 30% de reducción en el tamaño de las lesiones objetivo.

PFS en primera línea

📌 En pacientes con MSI-H/dMMR confirmado en primera línea, nivolumab + ipilimumab mostró una ventaja significativa sobre la quimioterapia.

• Mediana de PFS:

  • 54.1 meses (IC 95%: 54,1 - no estimable) con nivolumab + ipilimumab.

  • 5.9 meses (IC 95%: 4,4-7,8) con quimioterapia.

  • HR 0.21 (IC 95%: 0,14-0,31).

    
    

 Tasa de PFS a diferentes tiempos

Seguridad y toxicidad

• Eventos adversos de cualquier grado:

  • 99% en el grupo de nivolumab + ipilimumab.

  • 96% en el grupo de nivolumab.

• Eventos adversos de grado 3-4:

  • 48% en el grupo de nivolumab + ipilimumab.

  • 43% en el grupo de nivolumab.

• Eventos adversos relacionados con el tratamiento:

  • 81% con nivolumab + ipilimumab.

  • 71% con nivolumab.

• Suspensión del tratamiento por toxicidad:

  • 14% con nivolumab + ipilimumab.

  • 6% con nivolumab.

• Eventos adversos inmunomediados más comunes (grado 3-4):

•  Tres muertes relacionadas con el tratamiento:

  • 1 caso de miocarditis en el grupo de nivolumab + ipilimumab.

  • 1 caso de neumonitis en el grupo de nivolumab + ipilimumab.

  • 1 caso de neumonitis en el grupo de nivolumab.

    
    

Los resultados demostraron que la combinación de nivolumab e ipilimumab proporciona una supervivencia libre de progresión significativamente superior en comparación con nivolumab en monoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con alta inestabilidad microsatelital o deficiencia en la reparación de errores de apareamiento. Estos hallazgos, junto con los datos previos que mostraron la superioridad de nivolumab más ipilimumab sobre la quimioterapia en primera línea, respaldan el uso de esta combinación como un nuevo estándar de tratamiento en este subgrupo de pacientes. A pesar de una mayor incidencia de eventos adversos con la terapia combinada, el perfil de seguridad se mantuvo manejable y no se identificaron nuevas preocupaciones.

En conjunto, estos resultados refuerzan el papel de la inmunoterapia dual como una opción terapéutica clave para optimizar el manejo de esta enfermedad​.

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