Cambiar el payload mejora la eficacia del tratamiento secuencial con ADCs en cáncer de mama metastásico HER2+

Los ADCs como trastuzumab emtansina (T-DM1) y trastuzumab deruxtecán (T-DXd) han transformado el abordaje del cáncer de mama HER2 positivo. En el ensayo EMILIA, T-DM1 mostró una supervivencia libre de progresión (PFS) de 9.6 meses, mientras que en el DESTINY-Breast01, T-DXd alcanzó una PFS de 19.4 meses, incluso tras múltiples líneas de tratamiento. Más aún, en DESTINY-Breast03, T-DXd superó a T-DM1 con una PFS de 29 vs. 7.2 meses y una mejora en la supervivencia global (OS: 52.6 vs. 42.7 meses)​.

🔬 Materiales y métodos

Este fue un estudio retrospectivo multicéntrico, realizado en tres hospitales de Beijing entre enero de 2018 y julio de 2024, en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo o HER2-low que recibieron al menos dos ADCs diferentes.

Los pacientes se clasificaron en tres subgrupos:

Además, se distinguió entre estrategia: 

• instantánea (ADC2 justo después de progresión con ADC1) 

• Demorada (con otras terapias entre ambos ADCs). 

También se consideraron subgrupos patológicos: HER2+, HER2-low, y estado de receptores hormonales (HR).

🧬 Estrategias secuenciales y subgrupos

Los investigadores analizaron distintos enfoques en la administración secuencial de ADCs en pacientes tratados entre enero de 2018 y julio de 2024, agrupando a los pacientes según el tipo de anticuerpo y carga citotóxica usada, el momento de aplicación del segundo ADC y las características patológicas del tumor.

📈 Resultados

Características de los pacientes

El estudio incluyó a 111 pacientes con cáncer de mama metastásico que habían recibido tratamiento secuencial con al menos dos ADCs. La mayoría tenía HER2 positivo (74.8%), mientras que el resto correspondía a HER2-low (25.2%). Más de la mitad eran hormonorreceptor positivos (59.5%), y un subgrupo menor presentaba enfermedad triple negativa (15.3%). A continuación, se detallan las características clínicas y terapéuticas de la cohorte.

 Eficacia del tratamiento secuencial en HER2+

Los investigadores evaluaron la eficacia del tratamiento secuencial con ADCs comparando los resultados obtenidos con el primer (ADC1) y segundo conjugado (ADC2).

• PFI1 vs. PFS2: 4.1 vs. 4.8 meses (p=0,982)

• ORR1 vs. ORR2: 28.9% vs. 15.7% (p=0,040)

• DCR1 vs. DCR2: 72.3% vs. 71.1% (p=0,863)

🔹 El subgrupo AsPd (payload diferente) mostró mejores resultados que AsPs:

✅ El cambio de payload mejoró significativamente la PFS , pues se logra disminuir el riesgo de progresión o muerte en 62% (p < 0,001; HR = 0.38).

Además, los pacientes con estrategia instantánea mostraron:

• PFS2: 6 vs. 3 meses (p = 0,004)

• DCR2: 84.2% vs. 60% (p = 0,015)

Cambios en la expresión de HER2

En 27 pacientes con nueva biopsia tras ADC1, solo 5 (18,5%) mostraron disminución de HER2. Esto no afectó significativamente la eficacia de ADC2.

🧪 Resultados en pacientes HER2-low

En esta cohorte (n=28), el beneficio fue más modesto:

• PFI1 vs. PFS2: 3.1 vs. 2.4 meses (p=0,078)

• DCR1 vs. DCR2: 78.6% vs. 53.6% (p=0,048)

🔍 No se observaron diferencias significativas entre los subgrupos AsPd y AdPs:

• PFS2: 2.4 vs. 1.6 meses (p=0,762)

• DCR2: 52.9% vs. 50% (p=1,000)

Incluso en HER2-low HR+, el beneficio fue limitado, mientras que en TNBC (n=8) no se detectaron diferencias entre ADC1 y ADC2.

💡 La secuenciación de ADCs es una estrategia válida en cáncer de mama metastásico HER2+, especialmente cuando se cambia la carga citotóxica entre ADC1 y ADC2. Esto podría ayudar a superar mecanismos de resistencia. En contraste, los beneficios en HER2-low fueron limitados, y se requieren estudios prospectivos adicionales para definir estrategias óptimas en esta subpoblación.Un estudio retrospectivo liderado por la Dra. Fang Meng, del Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences, demostró que el cambio de tipo de carga citotóxica entre ADCs secuenciales mejora la eficacia en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo. El estudio, recientemente publicado, se basó en una cohorte multicéntrica y refuerza la práctica emergente del tratamiento secuencial con ADCs