Cáncer endometrial Lynch-like y respuesta a pembrolizumab

El cáncer endometrial (EC) es uno de los cánceres ginecológicos más comunes con tasa de mortalidad creciente, lo que subraya la necesidad de tratamientos más personalizados. Aproximadamente un tercio de los cánceres endometriales presentan un fenotipo MSI-H/dMMR, caracterizado por una alta carga mutacional tumoral (TMB) e infiltración linfocítica. Este fenotipo puede surgir por diferentes vías moleculares: 

• Mutaciones en la línea germinal de genes MMR (Síndrome de Lynch, 3-5% de los casos)

• Mutaciones somáticas de genes MMR (características "Lynch-like", 15-25%)

• Metilación homocigota del promotor del gen MLH1 (mutaciones esporádicas, 70-80%)

Pembrolizumab, un anticuerpo anti-PD-1, ha mostrado tasas de respuesta objetiva (ORR) del 40-71% en diversos cánceres MSI-H/dMMR. Estudios previos ya habían sugerido que el cáncer endometrial metastásico con características Lynch-like podría tener mejores tasas de respuesta y supervivencia que el tipo esporádico/metilado. Este estudio presenta los datos maduros de seguimiento a 5 años, con el fin de confirmar estas diferencias en la respuesta clínica a pembrolizumab.

🧪 Diseño del estudio

Este estudio (NCT02899793) se trata de un ensayo de fase 2, de un solo brazo y abierto, realizado en un solo centro. Los criterios de inclusión fueron: 

• Cáncer endometrial MSI-H/dMMR recurrente

• Resistencia al platino

• Confirmación inmunohistoquímica (IHC), PCR y ensayos de metilación del promotor de MLH1

Para una caracterización molecular exhaustiva, los tumores se secuenciaron utilizando Whole Exome Sequencing (WES) y la plataforma FoundationOne, permitiendo la identificación de características de Lynch, Lynch-like y MLH1 metilado. 

Todas las pacientes recibieron pembrolizumab 200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas durante un máximo de 24 meses, o hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

El objetivo primario fue la tasa de respuesta objetiva (ORR), y los objetivos secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS). Se realizaron análisis de subgrupos para comparar los desenlaces entre las cohortes Lynch-like y metilada.

🩺 Resultados clave

Con una media de seguimiento de 4,04 años y un máximo de 7,44 años, se incluyeron 24 pacientes MSI-H/dMMR evaluables, de las cuales:

• 6 (25%) tenían características Lynch-like

• 18 (75%) características metiladas/esporádicas

Todos los pacientes Lynch-like presentaban mutaciones patogénicas en POLE/POLD1. La TMB fue significativamente mayor en la cohorte Lynch-like que en la cohorte metilada (medianas de 2939 vs 604 mutaciones/Mb, respectivamente).

📊 Tasa de Respuesta Objetiva (ORR) y Seguridad:

La ORR global en la población total se mantuvo en el 58% (IC 95% 37-78%). Sin embargo, el subgrupo Lynch-like continúa exhibiendo una ORR superior, siendo la diferencia entre subgrupos en la ORR estadísticamente significativa:

La toxicidad fue manejable en ambos grupos, sin nuevos eventos de grado 3 o 4 reportados desde el análisis primario.

📈 Supervivencia Libre de Progresión (PFS):

La mediana de PFS para todos los participantes fue de 27,4 meses (IC 95%; 10,7-no alcanzada). Las tasas de PFS a 1, 3 y 5 años fueron del 66%, 42% y 33% respectivamente.

En el subgrupo Lynch-like, la mediana de PFS no se alcanzó. El 83% de esta población permaneció libre de progresión. En el subgrupo metilado, las tasas de PFS a 1, 3 y 5 años fueron del 56%, 22% y 17% respectivamente. La diferencia en PFS entre subgrupos fue estadísticamente significativa.

📊 Supervivencia Global (OS):

La mediana de OS para todos los pacientes fue de 71,5 meses (IC 95%; 28,6-no alcanzada). Las tasas de OS a 1, 3 y 5 años fueron del 88%, 58% y 54% respectivamente.

La diferencia en OS entre subgrupos tuvo una tendencia a la significación estadística.

🧬 Optimización de la inmunoterapia y subclasificación molecular

Los resultados maduros de este estudio confirman la significativa importancia pronóstica de las características Lynch-like versus metiladas en pacientes con cáncer endometrial MSI-H/dMMR tratados con pembrolizumab, tanto en términos de ORR, PFS como OS.

Estos hallazgos sugieren que, aunque ambos subtipos presentan alta inestabilidad microsatelital, las diferencias biológicas subyacentes, como la "reversibilidad" de las alteraciones epigenéticas en los tumores metilados (a diferencia de las mutaciones permanentes en los Lynch-like), pueden influir en la respuesta inmune y en la eficacia de los ICIs.

La confirmación de la mayor sensibilidad de los tumores Lynch-like subraya la necesidad de incluir la estratificación por estos aspectos traslacionales en futuros ensayos clínicos con ICIs en pacientes con cáncer endometrial MSI-H/dMMR. Esto es crucial para comprender cuándo la monoterapia con un ICI es suficiente y cuándo se justifica una terapia combinada.