Batiraxcept + Cabozantinib para cáncer renal de células claras

A pesar de los avances en el tratamiento del carcinoma renal de células claras (ccRCC) avanzado en la última década, la mayoría de los pacientes eventualmente progresan. La inactivación de VHL en ccRCC conduce a la expresión constitutiva de HIF-1a, lo que a su vez aumenta la expresión del receptor tirosina quinasa AXL. La sobreexpresión de AXL se asocia con el desarrollo de resistencia a los inhibidores de VEGFR y juega un papel en la densidad vascular tumoral y el crecimiento del tumor renal.

Cabozantinib, un TKI multi-objetivo, inhibe múltiples quinasas, incluyendo AXL. Batiraxcept es una proteína de fusión recombinante que actúa como un receptor señuelo, uniéndose competitivamente a GAS6 (el ligando de AXL) para inhibir potentemente AXL. Estudios preclínicos previos ya habían sugerido que la inhibición de AXL podía superar la resistencia a los VEGFR y reducir el volumen tumoral en modelos de ccRCC. Además, se esperaba que batiraxcept tuviera una mejor tolerabilidad al ser un ligando específico, a diferencia de los inhibidores de quinasas de molécula pequeña. Este estudio se propuso investigar la seguridad y eficacia de batiraxcept en monoterapia y en combinación en ccRCC avanzado.

💉 ¿Cómo diseñaron el estudio?

El ensayo clínico, registrado como NCT04300140, constó de dos fases, donde participaron un total de 72 pacientes entre febrero de 2021 y abril de 2023.

Fase 1️⃣b:

Se realizó una escalada de dosis 3+3 de batiraxcept (15 o 20 mg/kg IV cada 2 semanas) + cabozantinib (60 mg oral/día) en 26 pacientes con ccRCC refractario al tratamiento, para determinar la dosis recomendada de fase 2 (RP2D).

Fase 2️⃣: 

Se evaluó la RP2D de batiraxcept en tres cohortes de expansión:

• Monoterapia con batiraxcept (10 pacientes), en pacientes previamente tratados.

• Doble terapia con batiraxcept + cabozantinib 60 mg (25 pacientes), en pacientes previamente tratados.

• Triple terapia con batiraxcept + cabozantinib (40 mg) + nivolumab (240 o 480 mg) (11 pacientes), en pacientes naive a tratamiento.

El objetivo principal de la fase 2 fue la tasa de respuesta objetiva (ORR). Los objetivos secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión (PFS) y la tasa de beneficio clínico (CBR).

📉 ¿Qué encontraron?

💊 Fase 1b (Batiraxcept + Cabozantinib):

No se observaron toxicidades limitantes de dosis (DLTs) con ninguna de las dosis de batiraxcept. Se seleccionó Batiraxcept 15 mg/kg + cabozantinib 60 mg como la RP2D basándose en el perfil beneficio-riesgo y la eficacia preliminar.

🤲 Doble Terapia (Batiraxcept + Cabozantinib):

La ORR, del 43%, incluyó 1 respuesta completa (CR) y 21 respuestas parciales (PR). En pacientes previamente tratados con TKI, la mediana de PFS fue mayor (11,4 meses vs 9,2 meses sin TKI previo), sugiriendo un papel de la vía AXL en la resistencia a TKI.

El 73% de los pacientes experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (trAEs) de cualquier grado, y el 51% tuvieron trAEs de grado 3 o 4. Los trAEs comunes fueron:

• Diarrea (73%)

• Fatiga (55%)

• Hipertensión (14%)

Los EA fueron predominantemente atribuibles a cabozantinib, excepto las reacciones a la infusión (24%) que fueron específicas de batiraxcept y manejables.

📍 Monoterapia con Batiraxcept:

La ORR fue del 0% y la mediana de PFS fue de 1,8 meses. Esto sugiere que el bloqueo competitivo de GAS6 por sí solo no fue suficiente para superar la resistencia a TKI.

🩺 Triple Terapia (Batiraxcept + Cabozantinib + Nivolumab):

• La ORR fue del 55% (IC 95%: 23%-83%)

• La DCR fue del 64% (IC 95%: 31%-89%)

• La mediana de PFS no fue alcanzada.

• Todos los pacientes desarrollaron trAEs, y el 64% tuvieron trAEs de grado 3 o 4.

🛑 Discontinuación del estudio

El ensayo se interrumpió tempranamente debido a una decisión interna del patrocinador, tras resultados negativos en un ensayo de fase 3 con batiraxcept + paclitaxel en cáncer de ovario resistente a platino.

🏥 Perspectivas de futuro

La combinación de batiraxcept + cabozantinib mostró señales de eficacia intrigantes y un perfil de toxicidad manejable en pacientes con ccRCC refractario, con una ORR del 43% y una mediana de PFS de 9,2 meses. Estos resultados fueron particularmente alentadores en una población de pacientes fuertemente pre-tratados. La monoterapia con batiraxcept, sin embargo, no mostró actividad.

Aunque el desarrollo de batiraxcept se ha detenido por ahora debido a los resultados en otro tipo de cáncer, estos hallazgos iniciales sugieren que la dirección de la vía GAS6/AXL como mecanismo de resistencia al TKI sigue siendo un objetivo terapéutico válido en ccRCC. Futuros estudios con otros agentes que exploren esta vía de resistencia podrían ser relevantes para mejorar los resultados en pacientes con ccRCC avanzado.