AUGMENT-101: Inhibición de Menina con revumenib para leucemia mieloide aguda recidivante o resistente con mutación en NPM1

La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) es un cáncer agresivo de los glóbulos blancos, caracterizado por una proliferación rápida de blastos en la médula ósea. A pesar de los avances en el tratamiento, los pacientes con enfermedad refractaria o recidivante (R/R) siguen teniendo un pronóstico desfavorable. La mutación NPM1 es común en la LMA, y aunque la quimioterapia intensiva es el tratamiento estándar, tiene limitaciones, especialmente en pacientes mayores. El revumenib, un inhibidor de menina, ha mostrado potencial en el tratamiento de LMA NPM1m, actuando sobre mecanismos epigenéticos. El estudio evalúa la seguridad y eficacia de revumenib en pacientes con LMA NPM1m R/R.

📋 ¿Qué hicieron?

El estudio AUGMENT-101 es un ensayo de fases 1/2, abierto, de escalación de dosis y expansión. Se incluyeron a 84 pacientes de 9 países, con LMA NPM1m R/R, de los cuales 64 pacientes adultos fueron evaluados para la eficacia. 

La demografía basal y características clínicas de los pacientes fueron:

Los pacientes recibieron revumenib oral, en cápsulas, tabletas o en forma líquida, cada 12 horas, dentro de ciclos de 28 días. La dosis recomendada para la fase 2 fue de 270 mg (o 160 mg/m2 en pacientes con peso corporal menor a 40 kg). Este tratamiento continúa hasta la falta de respuesta después de 4 ciclos, progresión de la enfermedad, eventos adversos inaceptables, retiro del consentimiento, o decisión del investigador. En algunos casos, el tratamiento con revumenib se reanudó después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT).

✅ ¿Qué encontraron en cuanto a eficacia?

Revumenib mostró una tasa de remisión completa (CR) o remisión completa con recuperación hematológica parcial (CRh) del 23.4%. Además, la tasa de respuesta global (ORR) fue del 46.9%, con una duración media de la respuesta de 4.7 meses. Los pacientes con mutaciones IDH1 mostraron tasas de CR + CRh significativamente mayores (75%) que otros subgrupos.

Los resultados de eficacia fueron: (tabla transcrita al español del artículo original con fines informativos)

🔍 ¿Y en cuanto a seguridad?

Eventos adversos emergentes del tratamiento fueron experimentados por 83 pacientes (98.8%), de los cuales 77 (91.7%) presentaron grado ≥3. Un total de 66 pacientes (78.6%) experimentaron al menos un evento adverso relacionado con el tratamiento (TRAE), y 50 pacientes (59.5%) presentaron TRAE de grado ≥3. 64 pacientes (76.2%) tuvieron modificaciones de dosis, y 56 (66.7%) requirieron interrupciones de dosis. Los TRAE que llevaron a reducción de dosis ocurrieron en 10 pacientes (11.9%). Cuatro pacientes (4.8%) suspendieron revumenib debido a un TRAE (paro cardíaco, síndrome de diferenciación, osteomielitis, y 1 paciente experimentó prolongación del QTcF y síncope). Un paciente (1.2%) falleció por un evento relacionado con el tratamiento (paro cardíaco).

El síndrome de diferenciación emergente del tratamiento ocurrió en 16 pacientes (19%), con 9 pacientes (10.7%) teniendo un evento de grado 3. 17 pacientes (20.2%) presentaron prolongación del QTcF (42.9%), de los cuales 17 pacientes (20.2%) tuvieron un evento de grado 3. La prolongación del QTcF resultó en interrupción de dosis en 18 pacientes, reducción de dosis en 8, y suspensión en 1.

Las citopenias de grado ≥3 y los desbalances electrolíticos (≥5% de pacientes) incluyeron anemia (14.3%) y trombocitopenia (9.5%). Las reducciones de dosis por citopenias fueron infrecuentes, y ningún paciente suspendió el tratamiento debido a citopenias graves o desbalances electrolíticos.

💡Otros hallazgos

Eficacia y seguridad en pacientes sometidos a HSCT

Entre los pacientes que alcanzaron remisión, 5 pacientes (16.7%) pasaron a HSCT, y 3 reanudaron el tratamiento con revumenib después del trasplante. Estos resultados subrayan la utilidad de revumenib como una terapia que prepara a los pacientes para un trasplante exitoso.

Análisis translacional: comutaciones y terapias previas

El análisis de comutaciones genéticas reveló que ciertas mutaciones, como IDH1, se asociaron con respuestas favorables a revumenib. Además, los pacientes que habían recibido venetoclax previamente mostraron tasas de respuesta del 16.7%, mientras que aquellos con antecedentes de inhibidores FLT3 presentaron una tasa de respuesta del 13.3%.

🔑¿Qué concluyeron?

El tratamiento con revumenib demostró ser efectivo en pacientes adultos con LMA NPM1m R/R, incluso en aquellos con múltiples líneas de tratamiento previas. La combinación de un perfil de seguridad manejable y respuestas clínicas significativas, incluida la posibilidad de HSCT, posiciona a revumenib como una opción terapéutica prometedora para esta población con altas tasas de recaída y respuestas limitadas a tratamientos anteriores.

Esta información resalta el potencial de revumenib como una nueva herramienta en el arsenal de tratamientos para la LMA con mutación NPM1.

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