Aprendiendo con evidencia sobre el papel clínico emergente con terapia teratognóstica dirigida a SSTR

🧬 Lo que hay ahora

Durante su ponencia, la Dra. García-Carbonero hace una revisión exhaustiva del tratamiento estándar en los Tumores Neuroendocrinos Gastroenteropancreáticos (GEP-NETs) presentando la gama  de terapias sistémicas aprobadas que se dirigen a blancos moleculares específicos. Los pilares iniciales incluyen análogos de somatostatina, como Octreotide y Lanreotide, dirigidos al receptor SSTR. A estos se suman tratamientos orales como Everolimus, un inhibidor de mTOR, y los inhibidores de tirosina quinasa Sunitinib y Surufatinib, que actúan sobre factores de crecimiento vascular y otros receptores. Un avance significativo en 2017 fue la aprobación de la terapia con radionúclidos 177Lu-DOTATATE, especialmente para NETs extrapancreáticos. Más recientemente, Belzutifan se aprobó para tumores relacionados con VHL. La evolución de este estándar de atención se fundamenta en estudios pivotales como NETTER-1, RADIANT y CABINET.

La doctora expone los estudios fase III con terapia con radionúclidos (PRRT) en GEP-NETs recientes y los resumimos en una tabla:

La Dra. García-Carbonero cierra su presentación mencionando la importancia de las guías Guías ENETS 2023-2024 que estratifican el tratamiento sistémico de los Tumores Neuroendocrinos (NETs) avanzados o metastásicos según el origen y la expresión del receptor SSTR. Para los tumores no resecables del intestino delgado (SB-NETs), el manejo varía desde la observación en casos G1 asintomáticos, hasta la Terapia con Radionúclidos del Receptor de Somatostatina (PRRT), terapias dirigidas (como los inhibidores de tirosina quinasa o Everolimus), o quimioterapia para grados más altos. En los Pan-NETs avanzados, el tratamiento combina Análogos de Somatostatina (SSA), Everolimus (EVE), Sunitinib (SUN) y quimioterapia basada en alquilantes, integrando la PRRT en tumores SSTR-positivos y menciona la necesidad de actualizarlas próximamente.

🧬Lo que se viene

Por su parte, el Prof. Damian presentó una visión completa sobre el futuro del panorama de la terapia dirigida al receptor de somatostatina (SSTR-targeting), una estrategia terapéutica fundamental en los Tumores Neuroendocrinos (NETs). El fundamento de esta área radica en la alta expresión de SSTR en las membranas celulares tumorales, lo que permite la internalización del radioligando y su posterior acción citotóxica a través de la radiación ionizante. El panorama se está expandiendo más allá de los agonistas tradicionales (como177Lu-DOTATATE) para incluir dos líneas de investigación muy prometedoras: el desarrollo de antagonistas SSTR2 y la introducción de emisores alfa (α). Los antagonistas SSTR2 demuestran una unión más alta y duradera a las células tumorales in vitro, ofreciendo una mayor captación de dosis en el tumor en comparación con los agonistas. Esta nueva generación de agentes está siendo evaluada en ensayos clínicos que buscan mejorar tanto la eficacia como el manejo de la toxicidad en esta población de pacientes

El análisis de los estudios presentados por el profesor, se resumen en la siguiente tabla:

El Prof Wild, resume las propiedades físicas y mecanismos de acción de los radionúclidos clave en investigación para la terapia con radioligandos. El Lutecio-177 (Lu−177) es un emisor beta (β) con un LET bajo y un rango en tejido de 3 mm, que causa principalmente roturas de una sola cadena de DNA. El Terbio-161 (Tb−161) utiliza electrones Auger con un rango menor a 0.001 mm, ideal para micrometástasis. Por otro lado, los emisores alfa (α) como el Actinio-225 (Ac−225) y el Plomo-212 (Pb−212) poseen un LET alto (∼100 keV/μm) y un rango de solo 0.06 mm, lo que resulta en roturas de doble cadena de DNA, ofreciendo una mayor potencia citotóxica en un área localizada.

y por último menciona como la expansión de la Terapia con Radioligandos está enfocados hacia dos áreas clave: el uso de emisores alfa (α) para aumentar la potencia terapéutica y la investigación de nuevas indicaciones fuera de los tumores GEP-NET adultos tradicionales. El emisor alfa 225Ac−DOTATATE está siendo evaluado en el ensayo fase III ACTION−1 para GEP-NETs G1−G2 que ya recibieron PRRT, comparándolo con Everolimus o terapias basadas en Octreotide/Lanreotide. Otros emisores alfa, como 212Pb−DOTAMTATE y 212Pb−VMT−Q−NET, también están en desarrollo (Fase I/II) con objetivos ambiciosos de ORR (Tasa de Respuesta Objetiva) de hasta 50%. Simultáneamente, las moléculas Lu-DOTATATE y Lu-edotreotide están siendo investigadas en indicaciones novedosas, incluyendo NETs pediátricos (GEP-NET y SSTR2+tumores) y tumores torácicos (Pulmón/Timo). Este enfoque dual busca tanto optimizar el tratamiento en pacientes progresivos mediante la alta potencia de los emisores alfa como expandir el acceso a la PRRT a nuevas poblaciones.

En resumen

Como cierre, el profesor Richard Hermann presentó una revisión sobre la evolución de las terapias con radionúclidos peptídicos (RPT), destacando el camino recorrido desde sus orígenes hasta las investigaciones más prometedoras en curso. Recordó que en los años 80 se sintetizó el primer análogo de somatostatina, octreótido, lo que marcó el inicio de una nueva era en el tratamiento de los tumores neuroendocrinos. A lo largo de las décadas siguientes, se sucedieron hitos clave, como el uso clínico de ^90Y-DOTATOC en Basilea y la adopción del ^177Lu-DOTATATE, cuyo desarrollo culminó con la aprobación por la EMA en 2017. Hermann subrayó que, desde entonces, la RPT se ha consolidado como un pilar terapéutico para los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NETs), con estudios recientes como NETTER-2 y COMPETE que confirman su capacidad para mejorar la PFS frente a tratamientos estándar como everolimus o altas dosis de octreótido. Finalmente, el profesor proyectó el futuro del campo, señalando las investigaciones en marcha con emisores alfa y beta de nueva generación —como ^225Ac-DOTATATE o ^212Pb-VMT-α-NET—, así como el desarrollo de nuevas moléculas dirigidas y la expansión del uso de RPT a otras indicaciones oncológicas, incluyendo tumores pulmonares, feocromocitomas, paragangliomas y glioblastomas. Con esta perspectiva, concluyó que el recorrido de la RPT no solo ilustra el progreso científico de las últimas décadas, sino que anticipa una próxima etapa de innovación terapéutica con potencial transformador en oncología nuclear.

Un simposio perfecto para estar a la vanguardia de la medicina teratognóstica.