Amivantamab mejora la eficacia de alectinib en cáncer de pulmón ALK positivo

Los inhibidores de tirosina quinasa (TKIs) han revolucionado el tratamiento del NSCLC con reordenamiento de ALK, pero hasta el 40% de los pacientes desarrollan resistencia adquirida. Un 16% de los casos resistentes se deben a activación de vías de escape, particularmente EGFR y MET. Amivantamab, aprobado para tumores con mutaciones en EGFR, podría representar una estrategia para superar la resistencia a los TKIs en ALK positivo al bloquear estas vías de escape.

Materiales y métodos

El estudio utilizó tres líneas celulares de NSCLC con reordenamiento de ALK: H3122, ABC-19 y ABC-11, evaluando el efecto de amivantamab solo y en combinación con alectinib. Se realizaron pruebas de proliferación celular (MTT y cristal violeta) y análisis de expresión proteica mediante inmunotransferencia (Western blot). También se evaluó el efecto de amivantamab en células con resistencia adquirida a alectinib (ABC-19/AR y ABC-11/CHR3) y su capacidad de activar el sistema inmune a través de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) en cultivos con células mononucleares de sangre periférica (PBMCs).

Resultados

1. Eficacia de amivantamab en células ALK+

• Amivantamab bloqueó la fosforilación de EGFR y MET en células H3122 y ABC-19, pero no en ABC-11.

• La combinación de alectinib + amivantamab inhibió significativamente la proliferación en H3122 y ABC-19, pero no en ABC-11.

2. Impacto de la inhibición de EGFR

• Erlotinib (TKI de EGFR) reprodujo el efecto de amivantamab, confirmando que la inhibición de EGFR mejora la eficacia de alectinib en H3122 y ABC-19.

• En ABC-11, erlotinib no tuvo efecto, sugiriendo que esta línea celular no depende de EGFR.

3. Impacto de la inhibición de MET

• Tepotinib (TKI de MET) no mejoró la eficacia de alectinib en ninguna de las tres líneas celulares.

• Esto indica que, en este modelo, EGFR juega un papel más importante que MET en la resistencia a los TKIs de ALK.

4. Efecto inmunológico de amivantamab

• En presencia de PBMCs, amivantamab potenció la eficacia de alectinib en todas las líneas celulares, incluyendo ABC-11.

• El efecto fue revertido por un inhibidor de Fc-receptor, confirmando que amivantamab activa la citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC).

5. Eficacia de amivantamab en resistencia adquirida

• En células resistentes a alectinib (ABC-19/AR y ABC-11/CHR3), la combinación de amivantamab + alectinib restauró la sensibilidad al tratamiento.

• En ABC-19/AR, el crecimiento celular quedó bloqueado con 200 nM de alectinib + amivantamab, mientras que las células tratadas solo con alectinib continuaron proliferando hasta 1000 nM.

Conclusión

Amivantamab mejora la eficacia de alectinib en NSCLC con reordenamiento de ALK, particularmente en células que dependen de EGFR como vía de escape. Su efecto en resistencia adquirida y su capacidad de activar el sistema inmune a través de ADCC sugieren que podría ser una opción terapéutica para pacientes con resistencia a los TKIs de ALK.

Actualmente, un ensayo clínico fase 1/2 (NCT05845671) está evaluando la combinación de amivantamab con TKIs de ALK, ROS1 y RET en pacientes con progresión tras TKIs previos. Estos hallazgos refuerzan la necesidad de estudios clínicos adicionales para confirmar su eficacia en pacientes con ALK positivo.