Venetoclax más quimioterapia de baja intensidad para adultos con leucemia linfoblástica aguda

La LLA en adultos continúa siendo un gran reto clínico. Los pacientes mayores con diagnóstico reciente y aquellos en recaída/refractarios (R/R ALL) tienen tasas de supervivencia bajas por dos razones principales:

1. Resistencia biológica de la enfermedad.

2. Escasa tolerancia a la quimioterapia convencional intensiva.

Venetoclax, un inhibidor de BCL-2, induce apoptosis en células leucémicas y ha demostrado sensibilidad en LLA en estudios preclínicos. Esto generó el racional de combinarlo con mini-HCVD, un esquema atenuado de la quimioterapia hiperfraccionada clásica, con el objetivo de mantener eficacia y mejorar seguridad en una población de alto riesgo.

¿Qué hicieron? 🎯

• Fase I multicéntrica (Dana-Farber y MD Anderson).

• Diseño 3+3 con cohorte de expansión (10 pacientes).

• Periodo de inclusión: noviembre 2017 – agosto 2019.

• Objetivo primario: determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis recomendada para fase II (RP2D).

• Objetivos secundarios: evaluar respuesta completa (RC), enfermedad mínima residual (MRD), supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia global (OS).

📊 Criterios de selección

💊 Esquema terapéutico

Fase intensiva:

• Venetoclax (ramp-up hasta DL1: 400 mg/día o DL2: 600 mg/día).

• Mini-HCVD:

  • Ciclos “A”: ciclofosfamida, vincristina, dexametasona.

  • Ciclos “B”: metotrexato, citarabina.

• Rituximab en CD20+.

• Profilaxis intratecal: 8 dosis.Pegfilgrastim y antimicrobianos profilácticos.

Fase de mantenimiento:

• POMP + venetoclax (6-mercaptopurina, metotrexato, vincristina y prednisona).

¿Qué encontraron? 🎯

👥 Población incluida

• 19 pacientes en total:

  • 11 de novo (edad mediana: 68 años; 36% ≥70 años).

  • 8 R/R ALL (edad mediana: 45,5 años).

  
  

• Genética de alto riesgo frecuente: 12/19 con TP53 mutado.

  
  

• 3 pacientes con antecedente de mieloma múltiple tratado.

⚠️ Toxicidad

• RP2D confirmada: venetoclax 600 mg/día.

• No se registró síndrome de lisis tumoral.

• Infecciones ≥G3:

  
  

  • 7/19 pacientes (36,8%) en ciclo 1.

  • 13/39 ciclos de consolidación (33,3%).

  
  

• No hubo muertes tempranas (≤60 días) ni en remisión.

• Ajustes de dosis: 2 pacientes (uno por trombocitopenia prolongada y otro por decisión del investigador).Suspensiones temporales: 2 pacientes (infección pulmonar y neutropenia con recaída).

📈 Resultados de respuesta y supervivencia

🔬 Ciencia traslacional

• BH3 profiling: evidenció que la dependencia de MCL-1 en blastos leucémicos predice recaídas, de manera similar a lo observado en leucemia mieloide aguda.

• CyTOF: identificó subpoblaciones resistentes con alta expresión de MCL-1 y BCL-XL, lo que explica la heterogeneidad de respuestas y la necesidad de terapias combinadas.

✅ ¿Qué concluyeron?

El estudio demuestra que venetoclax + mini-HCVD es un régimen bien tolerado, con altas tasas de RC MRD-negativa y supervivencias prolongadas en pacientes adultos con LLA de novo, especialmente cuando se utiliza como puente a trasplante alogénico de intensidad reducida.

Estos resultados apoyan la ampliación de la investigación en fase II y abren la puerta a futuras combinaciones con inmunoterapia para mejorar aún más la eficacia en poblaciones de alto riesgo.

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