Venetoclax demuestra altas tasas de remisión en LMA en adultos mayores aptos para quimioterapia intensiva

El tratamiento de la LMA en adultos mayores presenta múltiples desafíos, incluyendo una alta proporción de genética desfavorable, comorbilidades y una pobre condición física, lo que históricamente se ha traducido en un peor pronóstico en la era de la quimioterapia. Las tasas de supervivencia se han mantenido bajas, especialmente en pacientes de 60 años o más.

Sin embargo, la aplicación de agentes dirigidos ha mejorado significativamente los resultados en subgrupos de pacientes. Específicamente, en pacientes no aptos (unfit) para quimioterapia intensiva, la combinación de Azacitidina + Venetoclax (AZA + Ven) demostró una tasa de Remisión Completa (CR) + Remisión Completa con recuperación incompleta del recuento sanguíneo (CRi) del 66.4%, muy superior al 28.3% del grupo placebo + Azacitidina. Para pacientes aptos (fit) de edad avanzada con LMA, las guías ELN 2022 y NCCN 2023 recomiendan regímenes basados en Quimioterapia Intensiva (IC), inhibidores de FLT3 (FLT3i) o terapias basadas en Venetoclax.

🧪 ¿Qué hicieron?

El estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado de fase II (NCT06066242) comparó tres regímenes de inducción en pacientes de LMA de nuevo diagnóstico, aptos para quimioterapia intensiva, con edades entre 60 y 75 años.

Se incluyeron pacientes con diagnóstico de LMA según criterios de la OMS (2016), edad de 60 a 75 años, estado funcional ECOG 0-2, y función hepática, renal y cardíaca dentro de límites aceptables.

Se excluyeron a quienes tenían leucemia promielocítica aguda (PML-RARA fusión positiva), LMA con factor de core-binding (CBF), LMA positiva para BCR-ABL, quimioterapia de inducción previa, malignidades activas concomitantes y enfermedad cardíaca activa.

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1 para recibir uno de los siguientes regímenes de inducción:

1. VA (Venetoclax + Azacitidina): Venetoclax (días 2-28) + Azacitidina (días 1-7).

2. D/IA(2+5)+Ven: Daunorrubicina/Idarubicina (días 1-2 o 1-3) + Citarabina (días 1-5) + Venetoclax (días 3-11).

3. D/IA(3+7): Daunorrubicina/Idarubicina (días 1-3) + Citarabina (días 1-7) (Quimioterapia Intensiva Convencional).

   
   

🧬 ¿Qué encontraron?

De 113 pacientes cribados, 102 fueron inscritos en el ensayo. No se observaron diferencias estadísticamente significativas al inicio entre los tres grupos.

El análisis genético y molecular de 100 casos reveló una alta prevalencia de mutaciones puntuales (hotspot). Las mutaciones más frecuentes fueron NPM1 (39%), IDH2 (29%) y DNMT3A (26%). También se observó una elevada incidencia de anomalías citogenéticas como -7/7q- (6.38%), t(v;11q23.3) (4.26%) y cariotipo monosomal (3.19%).

El régimen basado en Venetoclax (D/IA(2+5)+Ven) logró las tasas de remisión completa compuesta superiores a la quimioterapia convencional (D/IA(3+7)). La tasa de negatividad de Enfermedad Residual Mínima (ERM) fue comparable en los regímenes.

El seguimiento mediano en toda la cohorte fue de 12.5 meses.

En el análisis de los diferentes grupos de tratamiento, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la Supervivencia Libre de Eventos (EFS), Supervivencia Global (OS) o Supervivencia Libre de Recaída (RFS) entre los tres brazos.

• OS Mediana: 14.1m (D/IA(2+5)+Ven), 10.4m (D/IA(3+7)) y No Alcanzada (VA).

• EFS Mediana: 6.5m (D/IA(2+5)+Ven), 1.2m (D/IA(3+7)) y 3.5m (VA).

En los subgrupos de riesgo favorable e intermedio (según ELN 2022), se mantuvieron similares EFS, OS y RFS entre los regímenes.

⚠️ ¿Y en cuanto a seguridad?

La incidencia de eventos adversos hematológicos (AE) fue comparable entre los tres regímenes (casi el 97% de los pacientes experimentó citopenias y trombocitopenia). Sin embargo, los regímenes basados en Venetoclax (VA y D/IA(2+5)+Ven) tuvieron una mayor incidencia de eventos no hematológicos, destacando:

• Hipoalbuminemia: 49% (D/IA(2+5)+Ven) y 39% (VA) vs. 14% (D/IA).

• Bilirrubina Elevada: 18% (D/IA(2+5)+Ven) y 14% (VA) vs. 4% (D/IA).

• Enzimas Hepáticas Elevadas: 15% (D/IA(2+5)+Ven) y 11% (VA) vs. 4% (D/IA).

El régimen VA (Venetoclax + Azacitidina) mostró la mortalidad temprana a 30 días más baja (2.8%), en contraste con el D/IA(3+7) (15.6%) y D/IA(2+5)+Ven (11.8%).

💡 ¿Qué concluyeron?

La Dra. Fang concluyó que, si bien no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia, las tasas de remisión completa compuesta (CRc) fueron similares entre el régimen de menor intensidad (VA) y el régimen intensivo basado en Venetoclax (D/IA(2+5)+Ven), mostrando incluso una tendencia a ser mejores que la quimioterapia intensiva estándar (D/IA(3+7)). Esto sugiere que tanto el régimen VA como el D/IA(2+5)+Ven son regímenes de inducción potenciales para pacientes de LMA de edad avanzada aptos para terapia intensiva. Crucialmente, el régimen VA (Venetoclax + Azacitidina) se perfila como más seguro que la terapia intensiva, ofreciendo una alternativa eficaz con un perfil de toxicidad favorable en la inducción temprana.