Triple combinación prometedora en CPNM Avanzado

El cáncer de pulmón es uno de los tumores malignos más comunes y letales a nivel mundial. En los últimos años, los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs), solos o en combinación con quimioterapia, se han establecido como un tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, mejorando significativamente los resultados. Sin embargo, no todos los pacientes se benefician de estos regímenes, y casi el 70% de ellos no responden bien a los ICI en CPNM avanzado. Esto impulsa la necesidad de explorar opciones de tratamiento más efectivas. 

Los inhibidores de histona deacetilasa (HDACi) pueden modular la respuesta inmune antitumoral y las interacciones entre el tumor y las células inmunes, potencialmente sinergizando con los anticuerpos anti-PD-1 . El chidamide es un HDACi selectivo que ha demostrado aumentar la expresión de PD-L1 e incrementar la infiltración de células T CD8+ en el microambiente tumoral. Con esta base, un estudio fase II evaluó la eficacia y tolerabilidad de la combinación de chidamide, tislelizumab (un ICI anti-PD-1) y quimioterapia como tratamiento de primera línea en pacientes con CPNM avanzado sin mutaciones conductoras.

🧪 ¿Cuál fue el diseño?

El ensayo, de un solo brazo y registrado como ChiCTR2000041542, reclutó pacientes con CPNM avanzado o metastásico (estadio IIIB-IV) sin mutaciones genéticas conductoras (EGFR/ALK) y sin tratamiento sistémico previo.

El régimen de tratamiento se dividió en una fase de inducción y una fase de mantenimiento:

• ↪️ Fase de Inducción: Los pacientes recibieron tislelizumab 200 mg cada 3 semanas, chidamide 20 mg oralmente dos veces por semana (con un intervalo de al menos 3 días entre dosis), y quimioterapia basada en platino (Taxol o pemetrexed combinado con carboplatino AUC 5 o cisplatino 75 mg/m²) cada 3 semanas. Esta fase se mantuvo durante 4-6 ciclos (a discreción del investigador).

• ➡️ Fase de Mantenimiento: Después de la inducción, los pacientes continuaron con tislelizumab + chidamide.

El tratamiento se administró hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad intolerable, retirada del consentimiento informado o fallecimiento. La eficacia se evaluó cada 6 semanas según RECIST 1.1, y los eventos adversos se clasificaron según CTCAE 5.0.

El objetivo primario del estudio fue la tasa de respuesta objetiva (ORR), y los objetivos secundarios incluyeron la tasa de control de la enfermedad (DCR), la supervivencia libre de progresión (PFS), la duración de la respuesta (DoR), la supervivencia global (OS) y la seguridad.

👁️‍🗨️ ¿Qué encontraron?

Se inscribieron 20 pacientes en el estudio, la mayoría de ellos con expresión de PD-L1 de 1%-49% y <1%. La mediana de edad fue de 63,5 años, y el 95,0% de los pacientes presentaba un ECOG de 1. El 95,0% de los pacientes tenía enfermedad en estadio IV, y la histología se distribuyó equitativamente entre adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas (50,0% cada uno). La mediana de seguimiento fue de 23,4 meses.

💊 Eficacia antitumoral:

Tan sólo un paciente logró una respuesta completa (CR), y 15 pacientes lograron una respuesta parcial (PR).

⛑️ Perfil de seguridad:

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs) de cualquier grado ocurrieron en el 95,0% de los pacientes. El 55,0% (11 pacientes) experimentó TRAEs de grado ≥ 3, siendo los más comunes:

• Leucopenia (25,0%)

• Neutropenia (20,0%)

• Trombocitopenia (15,0%)

• Neumonía (15,0%)

• Anemia (10,0%)

Estos eventos suelen estar relacionados con la quimioterapia y fueron manejables con tratamiento sintomático y reducción de dosis. No se registraron muertes relacionadas con el tratamiento.

✍️ A modo de conclusión…

La combinación de tislelizumab + chidamide + quimioterapia como tratamiento de primera línea para el CPNM avanzado sin mutaciones conductoras mostró resultados antitumorales prometedores y un perfil de toxicidad manejable. La ORR del 80,0% y la DCR del 100,0% sugieren una actividad tumoral superior en comparación con estudios previos de ICI más quimioterapia, lo que podría deberse al efecto sinérgico de los HDACi.

Aunque la mediana de OS (17,5 meses) fue numéricamente inferior a la de algunos estudios previos, los autores atribuyen esto al tamaño de muestra relativamente pequeño y a la inmadurez de los datos, lo que requiere un seguimiento más prolongado.

Este estudio, aunque con un tamaño de muestra limitado y un diseño de un solo brazo, proporciona evidencia temprana y alentadora para esta novedosa combinación. Los hallazgos sugieren que la adición de chidamide puede potenciar la eficacia de la quimio-inmunoterapia en CPNM. Se necesitan estudios clínicos multicéntricos y prospectivos con un tamaño de muestra mayor para validar la eficacia de este régimen y para identificar la población de pacientes que se beneficiaría más de esta triple combinación.