TP53 multi-hit confiere mayor complejidad genética pero no peor supervivencia en LLC en la era de terapias dirigidas

La LLC es el linfoma/leucemia de células B más común en adultos, caracterizado por una marcada heterogeneidad genética revelada por el uso extendido de NGS. Entre las alteraciones recurrentes, la mutación o deleción de TP53 (del(17p)) es el marcador pronóstico adverso más relevante, asociado a resistencia a quimioterapia y menor supervivencia. Sin embargo, el valor pronóstico del estatus monoalélico (SH) frente al multi-hit (MH) no estaba claro, especialmente tras la llegada de nuevos agentes como inhibidores de BTK y BCL-2. Por ello, este estudio analizó 58 casos de LLC con TP53 mutado tratados con terapias dirigidas entre 2019 y 2024, comparando ambos subgrupos.

¿Qué hicieron? 🧬

• Selección: Se incluyeron casos con mutación en TP53 confirmada por NGS y estudios de citogenética/FISH, con VAF ≥2%.

• Clasificación:

  • SH: una mutación en TP53 y alelo salvaje intacto

  • MH: ≥2 mutaciones, o una mutación con pérdida del otro alelo (deleción 17p), o VAF >50%

• Datos recopilados: edad, sexo, síntomas, estadio Rai, esplenomegalia, hemograma, LDH, evolución clínica, transformaciones Richter, tratamiento y supervivencia.

• Técnica NGS: Ion Torrent hasta 01/2024, Twist Pan Heme panel con Novaseq 6000 de 01/2024 a 05/2024.

¿Qué encontraron?

Hallazgos clínicos y de laboratorio 🩸

Ambos grupos presentaron características clínicas similares en síntomas y estadio, pero los pacientes MH presentaron más citopenias y mayor complejidad citogenética:

• La mayoría de los pacientes debutó con linfadenopatía sintomática (~63%) y una minoría fue diagnosticada de forma incidental (~15%).

• Las tasas de esplenomegalia, estadio Rai y transformación a síndrome de Richter no mostraron diferencias significativas.

Perfiles genéticos 🧬

• MH presentaron mayor frecuencia de deleción 17p (88.8% vs. 0%), mayor número de anormalidades por FISH (64.4% vs. 30.7%) y mayor prevalencia de cariotipo complejo.

• El grupo SH mostró mayor frecuencia de deleción aislada de 13q (30.7% vs. 4.4%).

• Ambos subgrupos tuvieron frecuencias similares de otras mutaciones, con NOTCH1 como la co-mutación más frecuente.

  
  

Manejo clínico y tratamiento 💊

• Casi todos los pacientes recibieron tratamiento activo (85% SH, 93% MH).

• El tiempo hasta primer tratamiento (TTFT) fue similar: 59.7 meses (SH) vs. 47.4 meses (MH).

• Más pacientes MH recibieron quimioterapia convencional como primera línea, aunque todos fueron tratados en algún momento con terapias dirigidas.

Análisis de supervivencia 🕰️

• La supervivencia global (OS) a 2 y 5 años no fue significativamente diferente entre ambos grupos:

• El riesgo de progresión a síndrome de Richter fue similar: 23% SH vs. 13% MH (NS).

• El tratamiento con terapias dirigidas parece igualar el pronóstico adverso tradicionalmente atribuido al estatus multi-hit.

  
  

¿Qué concluyeron? 📝

El estatus multi-hit de TP53 en LLC se asocia a mayor inestabilidad genómica, citopenias y cariotipo complejo; sin embargo, en la era de los agentes dirigidos, el pronóstico y la necesidad de tratamiento parecen ser similares entre pacientes SH y MH. Estos hallazgos subrayan la necesidad de considerar a los pacientes con mutación SH en TP53 como un subgrupo de alto riesgo y ajustar el manejo clínico y la inclusión en ensayos según este perfil, evitando subestimaciones y exclusiones injustificadas. Reconocer el riesgo compartido permitirá una mejor estratificación y selección de terapias óptimas para estos pacientes. 🚦