Terapia dirigida en primera línea para LLA: inotuzumab ozogamicina

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) tiene un pronóstico desfavorable a largo plazo, debido a una reducida capacidad para tolerar la quimioterapia intensiva, a una biología de la enfermedad más agresiva y a la presencia de comorbilidades. En particular, los adultos mayores con LLA de células B con cromosoma Filadelfia negativo (Ph-) presentan las tasas más altas de fracaso del tratamiento y complicaciones. 

Esta revisión explora el papel de inotuzumab ozogamicina (InO) como terapia de primera línea, lo que podría reducir la exposición a la quimioterapia convencional y ya se han obtenido resultados positivos de eficacia y tolerabilidad. 

🔬 Acerca de InO

InO, un conjugado de anticuerpo-fármaco anti-CD22, ha demostrado una actividad potente en la LLA de células B. 

Los regímenes de quimioterapia intensiva inspirados en la pediatría, eficaces en adultos jóvenes, ven su uso severamente limitado por la toxicidad en pacientes mayores. La estrategia, entonces, se centra en la optimización del uso de terapias dirigidas a las células B, como lo es InO, y el blinatumomab, que tienen una actividad potente contra la LLA de células B. Así, el uso optimizado de estos agentes como terapia de primera línea podría:

• ⤵️ Reducir la necesidad y la exposición a la quimioterapia convencional.

• 💉 Mejorar la tolerancia y la eficacia de los regímenes de quimioterapia de intensidad reducida combinados con terapias dirigidas.

Actualmente, el Inotuzumab Ozogamicina se utiliza como agente único y en combinación con quimioterapia, tanto en el tratamiento de rescate como en el de primera línea para la LLA.

📝 El respaldo de los ensayos

La revisión detalla los resultados de varios ensayos (MDACC, INITIAL-1, EWALL-InO y Alliance A041703) que exploraron el uso de InO en la primera línea de tratamiento para pacientes con LLA Ph- de edad avanzada (mediana de edad entre 64 y 71 años:

• 📊 Altas tasas de remisión: El régimen de InO fraccionado a dosis bajas combinado con quimioterapia de baja intensidad (mini-hyper-CVD) o solo con dexametasona (DEX) resultó en tasas de remisión completa (CR) o CR con recuperación plaquetaria incompleta (CRp) de hasta el 100% en el ensayo INITIAL-1.

• 📉 Supervivencia global (OS) prolongada: MDACC reportó una mediana de OS de 45 meses y una tasa de OS a 5 años del 46%, mientras que el ensayo INITIAL-1 reportó una OS a 3 años del 73%.

• 📈 Enfermedad Mínima Residual (MRD): InO mostró una alta eficacia en la erradicación de la MRD. En el estudio MDACC, el 94% de los pacientes evaluables alcanzaron el estado de MRD negativa como mejor respuesta.

🩸 El reto de la toxicidad

A pesar de estos resultados de eficacia, el tratamiento con InO conlleva riesgos específicos que requieren una vigilancia estricta.

• 😷 Síndrome de Obstrucción Sinusoidal (SOS): Los pacientes que reciben InO tienen un riesgo conocido de SOS, una complicación hepática potencialmente mortal. La incidencia en estos ensayos de primera línea osciló entre el 1% y el 8%.

• 🏥 Mortalidad en remisión: Los estudios de baja intensidad con InO observaron tasas de mortalidad en remisión relativamente altas. El estudio MDACC reportó una incidencia del 44%. Esto podría deberse a la mayor edad de los pacientes (mediana de 65-70 años) y a la presencia de hematopoyesis clonal de potencial incierto (CHIP), lo que aumenta el riesgo de infecciones y neoplasias mieloides secundarias relacionadas con la quimioterapia.

Mitigación de riesgos y futuras estrategias

Para reducir el riesgo de SOS, se recomienda la fraccionación de la dosis de InO y un límite de dosis acumulativa. También se aconseja el uso profiláctico de ursodiol y evitar regímenes de acondicionamiento con doble agente alquilante antes del trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT).

El futuro del tratamiento para la ALL Ph- se centrará en la exclusión de la quimioterapia citotóxica para reducir las tasas de mortalidad en remisión. Se está investigando la combinación de InO/Blinatumomabseguida de Terapia de Células T con Receptor de Antígeno Quimérico (CAR-T), un enfoque que podría reducir la toxicidad y la mortalidad en pacientes con CR.