Terapia con linfocitos infiltrantes de tumor para melanoma acral

El melanoma lentiginoso acral (ALM) es un subtipo de melanoma cutáneo que surge en la piel palmar, plantar o subungueal. Se caracteriza por una biología agresiva, una baja carga mutacional tumoral (TMB) y una sensibilidad disminuida a los bloqueadores de puntos de control inmunitario (ICB), lo que lo distingue de otros melanomas cutáneos más comunes. La baja TMB en ALM se asocia con la falta de firmas mutacionales de radiación ultravioleta (UV), lo que en parte explica su menor respuesta a la inmunoterapia basada en ICIs. Hasta la fecha, se desconocía si la transferencia adoptiva de linfocitos infiltrantes de tumor (ACT-TIL), una terapia celular autóloga que ha mostrado una ORR superior al 50% en melanoma cutáneo metastásico, sería eficaz en pacientes con melanoma acral. Este estudio aborda esa laguna de conocimiento analizando la eficacia de ACT-TIL en una cohorte exclusiva de melanoma acral.

🔬 ¿Cómo se evaluó la eficacia de ACT-TIL?

Este estudio retrospectivo analizó datos de 442 pacientes con melanoma cutáneo metastásico tratados en ensayos clínicos de ACT-TIL en una única institución (National Cancer Institute/Surgery Branch, NCI/SB) entre 1999 y 2018. Los investigadores, ciegos a los resultados del tratamiento y a los datos genómicos, identificaron retrospectivamente a los pacientes con subtipo acral basándose en datos clinicopatológicos disponibles en el momento del diagnóstico. Posteriormente, se evaluaron los resultados del tratamiento con ACT-TIL en pacientes con melanoma acral y se compararon con pacientes con melanoma no acral tratados contemporáneamente.

💉 Tratamiento ACT-TIL:

• Obtención de metástasis y expansión ex vivo de los TIL

• Quimioterapia linfodepletora previa (generalmente ciclofosfamida y fludarabina)

• Transferencia de TIL autólogos

• A menudo, administración de altas dosis de interleucina-2 (IL-2) intravenosa para promover la expansión de las células T transferidas

Los desenlaces primarios incluyeron la tasa de respuesta objetiva (ORR) según RECIST 1.0, la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS). Se realizó secuenciación de exoma completo (WES) en biopsias tumorales frescas para calcular la TMB y analizar las firmas mutacionales (particularmente la firma UV) y mutaciones hotspot (BRAF, NRAS, NF1).

📊 ¿Qué encontraron?

De los 442 pacientes incluidos, 30 (7%) tenían melanoma acral y 412 (93%) tenían melanoma no acral. Las cohortes presentaban características clínicas, inscripción en protocolo y factores relacionados con el tratamiento similares, excepto que los pacientes con melanoma acral eran ligeramente mayores.

🧬 Análisis genómicos:

La mediana de TMB fue significativamente menor en melanomas acrales a no acrales, y las mutaciones en BRAF fueron menos frecuentes en melanoma acral. En cambio, las mutaciones en NRAS fueron comparables entre ellas.

🩺 En resumen…

Este es el primer informe que evalúa la eficacia de ACT-TIL en una cohorte exclusiva de melanoma lentiginoso acral metastásico. Los resultados son sorprendentemente positivos y comparables a los del melanoma cutáneo no acral, a pesar de la biología agresiva y la baja TMB características del subtipo acral. Este hallazgo contrasta con la conocida menor sensibilidad del melanoma acral a los inhibidores de puntos de control inmunitario.

Aunque el tamaño de la muestra es pequeño, la evidencia de que ACT-TIL puede mediar respuestas objetivas en el melanoma acral es significativa. Estos datos sugieren que la ACT-TIL debe considerarse una opción terapéutica apropiada para pacientes con melanoma acral metastásico, y que deben discutirse en un entorno multidisciplinario. Se necesita más investigación para comprender las bases inmunológicas de estas respuestas y aumentar la frecuencia de respuestas completas.