FLAIR: Terapia guiada por enfermedad mínima residual en leucemia linfocítica crónica (LLC)

La leucemia linfocítica crónica se caracteriza por la proliferación anómala de células B debido a señales del receptor B (BCR) y la sobreexpresión de BCL2, que evita la apoptosis. Ibrutinib, un inhibidor de BTK, interfiere con el BCR; venetoclax, inhibidor de BCL2, promueve la muerte celular. Combinarlos podría ofrecer beneficios duraderos sin toxicidad acumulativa.

⚙️ ¿Qué hicieron?

Este es un ensayo fase III, multicéntrico, abierto, con asignación aleatoria (1:1:1) a

• Ibrutinib–venetoclax

• Ibrutinib solo

• FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab) 

Se incluyeron 786 pacientes con LLC no tratada, de entre 18 y 75 años, reclutados en 99 centros del Reino Unido.

Criterios de inclusión:

• LLC o linfoma linfocítico pequeño, sin tratamiento previo

• Candidatos clínicos para FCR

Criterios de exclusión:

• Transformación de Richter

• Enfermedad cardíaca sintomática

• Deleción 17p ≥20% en células de LLC

👥 Características basales de los pacientes

💊 Tratamiento

• Ibrutinib: 420 mg/día, oral

• Venetoclax: escalado hasta 400 mg/día tras 8 semanas de ibrutinib

• Duración: tratamiento guiado por MRD, hasta 6 años

• FCR: 6 ciclos cada 28 días

📊 ¿Qué encontraron?

Entre el 20 de julio de 2017 y el 24 de marzo de 2021, se aleatorizaron 786 pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC):

• 260 al grupo ibrutinib–venetoclax,

• 263 al grupo de ibrutinib en monoterapia

• 263 al grupo de FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab).

🔍 Las características demográficas y clínicas estaban equilibradas entre los grupos, 

incluyendo el estado de mutación de IGHV y anomalías citogenéticas. 📊 La edad mediana fue de 62 años (rango intercuartílico: 56–67), con un 31.4% mayores de 65 años.

 ⚠️ La representación de pacientes negros fue baja, lo que limita la representatividad.

💊 Cumplimiento del tratamiento

• En el grupo FCR, 66.5% (159/239) completaron los 6 ciclos.

• Solo 10 pacientes del grupo ibrutinib–venetoclax y 57 del grupo ibrutinib completaron 6 años de tratamiento.

• A fecha de corte, 82 pacientes habían pasado al estudio de continuación STATIC.

⏱️ Duración del tratamiento

• En el grupo ibrutinib: mediana de 62 ciclos mensuales (1 a 79).

• En el grupo ibrutinib–venetoclax: mediana de 27 ciclos mensuales (2 a 79).

  
  

🔄 Modificaciones de dosis

Ocurrieron en el 60.4% del grupo ibrutinib–venetoclax, el 59.3% del grupo ibrutinib, y el 57.8% del grupo FCR.

🧪 Estrategia guiada por MRD

En el grupo ibrutinib–venetoclax, 157 pacientes (60.4%) suspendieron el tratamiento tras 24 a 60 meses por alcanzar MRD indetectable según las reglas del protocolo.

• 13 pacientes (5.0%) reiniciaron tratamiento tras reaparición de MRD detectable.

  
  

• El tratamiento por progresión clínica (más allá de la positividad de MRD) se administró a:

  
  

  • 5 pacientes del grupo ibrutinib–venetoclax

  • 13 del grupo ibrutinib

  • 50 del grupo FCR

📊 Resultados de eficacia

📉 Subanálisis por estado IGHV

• IGHV no mutado

  
  

  • ↓ Riesgo progresión o muerte vs. ibrutinib en un 80% (HR 0.20)

  • ↓ Riesgo progresión o muerte vs. FCR en un 93% (HR: 0.07)

  
  

• IGHV mutado

  
  

  • Similar eficacia vs. ibrutinib Disminución de progresión o muerte en 49% (HR:0.51)

  • ↓ Riesgo progresión o muerte vs. FCR en 66% (HR:0.36)

⚠️ Resultados de seguridad

De los 756 participantes, 742 (98.1%) presentaron al menos un evento adverso.

Los eventos adversos grado 3 más frecuentes fueron:

🧠 ¿Que concluyeron?

El tratamiento personalizado y guiado por MRD con ibrutinib y venetoclax ofreció una mayor tasa de remisión profunda y supervivencia libre de progresión, especialmente en pacientes con IGHV no mutado. Esta estrategia demostró una superioridad clínica sostenida frente a ibrutinib en monoterapia y FCR, consolidándose como una opción eficaz y adaptable para la LLC no tratada.

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