Superando la resistencia con terapias dirigidas para la leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda (LMA) ha sido históricamente difícil de tratar. A pesar de los avances en la comprensión de su biología, la resistencia a los tratamientos y la recaída de la enfermedad siguen siendo grandes desafíos clínicos. Un nuevo artículo publicado en Drug resistance updates revisa las terapias dirigidas más prometedoras para la ALM, los mecanismos de resistencia que las debilitan y las estrategias innovadoras para superarlas. 

🏹 Terapias dirigidas y sus limitaciones

Las terapias dirigidas han revolucionado el tratamiento de la LMA, ofreciendo una medicina más personalizada con mayor eficacia a corto plazo y menor toxicidad que la quimioterapia convencional. Estas terapias se centran en dianas moleculares específicas y se clasifican en 3️⃣ categorías:

• 🚫 Inhibidores de proteínas mutadas: Medicamentos como midostaurin, gilteritinib, ivosidenib y enasidenib, que se dirigen a mutaciones en genes como FLT3 e IDH1/2, presentes en una parte significativa de los pacientes. A pesar de que han mejorado la supervivencia y las tasas de remisión en ensayos clínicos, la resistencia a estos fármacos y la recaída de la enfermedad siguen siendo un problema.

• ⛔ Moduladores de la vía apoptótica: El venetoclax es un inhibidor de la proteína BCL-2 que ha demostrado una eficacia limitada como monoterapia, pero que logra resultados significativos cuando se combina con quimioterapia o agentes hipometilantes.

• 🧩 Terapias dirigidas a antígenos de la superficie celular: Los anticuerpos monoclonales y conjugados, como gemtuzumab ozogamicina (dirigido a CD33) y pivekimab sunirine (dirigido a CD123), atacan directamente las células leucémicas. Sin embargo, su uso está limitado por la toxicidad fuera de la diana y la expresión no selectiva de antígenos en células sanas.

🛡️ Múltiples mecanismos de resistencia

El artículo destaca que la resistencia no es un problema único, sino un conjunto de mecanismos complejos y multifacéticos que las células de la LMA usan para sobrevivir.

• 🎯 Mutaciones de la diana: Las mutaciones secundarias en los genes FLT3 e IDH1/2 pueden impedir que los fármacos se unan correctamente a la proteína, disminuyendo su eficacia.

• 🛣️ Activación de vías de señalización de supervivencia: Las células de LMA pueden activar rutas de señalización alternativas (como las vías RAS/MAPK o PI3K/AKT/mTOR) que anulan el efecto del fármaco y mantienen la proliferación celular.

• ▶️ Reprogramación metabólica: Las células cancerosas pueden alterar su metabolismo, como la oxidación de ácidos grasos, para evadir la supresión de la vía apoptótica inducida por el venetoclax.

• 🔬 Evasión inmune: Las células de la LMA desarrollan mecanismos para evadir el sistema inmunitario, por ejemplo, activando puntos de control inmunitario como PD-1/PD-L1 o la señal de "no me comas" a través de CD47, lo que las protege del ataque de los linfocitos T y los macrófagos.

💡 Estrategias innovadoras para superar la resistencia

Para combatir estos mecanismos, la investigación se centra en enfoques multifacéticos.

• 🤝 Terapias combinadas: La combinación de inhibidores de la FLT3 con inhibidores de la vía JAK/STAT5 o MEK ha mostrado resultados prometedores, logrando una mayor eficacia antileucémica.

• 🔃 Inhibidores de vías epigenéticas: La combinación de terapias dirigidas con inhibidores de la DNMT o de la HDAC ha demostrado sinergia en modelos preclínicos, induciendo la apoptosis y diferenciación celular.

• 💉 Inmunoterapia: La combinación de la inmunoterapia con tratamientos convencionales puede mejorar la eliminación de células tumorales. Se están investigando nuevos anticuerpos biespecíficos que unen células T y células de la LMA, así como terapias celulares CAR-T dirigidas a antígenos específicos como CD33 y CD123.

🩺 Conclusión

A pesar de los desafíos, la combinación de terapias dirigidas con otros enfoques terapéuticos representa un paradigma innovador para el tratamiento de la LMA. La integración estratégica de terapias dirigidas e inmunoterapia tiene el potencial de mejorar significativamente los resultados clínicos y reducir las recaídas, marcando un camino prometedor hacia una gestión más eficaz de esta agresiva enfermedad.