SAVANNAH: savolitinib + osimertinib en NSCLC avanzado

El carcinoma de pulmón no microcítico (NSCLC) con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) representa una población de pacientes significativa en oncología. Osimertinib se ha establecido como un tratamiento de primera línea eficaz en esta enfermedad, pero la resistencia al tratamiento es una realidad inevitable. Una de las principales vías de resistencia adquirida es la amplificación de MET, con una incidencia que puede alcanzar el 34% si se incluye la sobreexpresión de MET. A pesar de la necesidad crítica, hasta ahora no existían opciones de tratamiento dirigidas y sin quimioterapia específicamente aprobadas para abordar esta resistencia.

En este contexto, el estudio SAVANNAH investigó la combinación de savolitinib, un potente inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de MET, con osimertinib. 

🤔 ¿Cuál es el diseño del estudio? 

El estudio global de fase II SAVANNAH (NCT03778229) incluyó a pacientes con NSCLC avanzado con mutación del EGFR que habían progresado a un tratamiento previo con osimertinib, y que presentaban sobreexpresión y/o amplificación de MET. 

La identificación de la sobreexpresión y/o amplificación de MET se realizó mediante un umbral optimizado de IHC3+/≥90% y/o FISH10+. 

💊 Tratamiento:

• Brazo 1: savolitinib 300 mg 2 veces/día + osimertinib 80 mg 1 vez/día

• Brazo 1: savolitinib 300 mg 2 veces/día + placebo

Los objetivos primarios fueron la tasa de respuesta objetiva (ORR) confirmada, evaluada por el investigador, en la población de eficacia primaria. Los objetivos secundarios incluyeron la duración de la respuesta (DoR), la supervivencia libre de progresión (PFS) y la seguridad. 

📈 ¿Qué se encontró? 

De los 365 pacientes tratados, 341 recibieron savolitinib + osimertinib. En la población de eficacia primaria (n=80), la combinación demostró una notable actividad antitumoral. De hecho, la ORR superó significativamente la ORR histórica de la quimioterapia basada en platino (~30%).

La combinación de savolitinib + osimertinib mostró una eficacia superior en comparación con savolitinib más placebo, con una ORR del 16,0% y una mPFS de 3,7 meses, respectivamente. Esto subraya la necesidad de la combinación para obtener el máximo beneficio clínico.

🛡️ Perfil de seguridad:

El perfil de seguridad de la combinación de savolitinib + osimertinib fue generalmente consistente con los perfiles conocidos de los tratamientos individuales y no se identificaron nuevas señales de seguridad. La mayoría de los eventos adversos no llevaron a la interrupción del tratamiento.

Los eventos adversos (AEs) emergentes del tratamiento (de cualquier grado o causa) más comunes reportados en todos los pacientes que recibieron savolitinib más osimertinib (N=341) fueron:

Los AEs de grado ≥3 más comunes fueron edema periférico (4,4%), embolia pulmonar (4,4%), neumonía (4,1%) y disnea (4,1%). Los AEs que llevaron a la discontinuación del tratamiento con savolitinib y osimertinib ocurrieron en el 13,8% y el 10,3% de los pacientes, respectivamente. Los AEs que llevaron a la muerte ocurrieron en el 5,9% de los pacientes.

🩺 Conclusiones:

En esta fase de análisis primario del estudio SAVANNAH, la combinación de savolitinib + osimertinib ha demostrado respuestas altas, clínicamente significativas y duraderas en pacientes con NSCLC avanzado con mutación del EGFR y estatus MET IHC3+/≥90% y/o FISH10+ que habían progresado a osimertinib de primera línea. Los datos también resaltan la importancia de realizar pruebas de biomarcadores (IHC y/o FISH) para identificar a los pacientes que más se beneficiarían de esta terapia combinada.

Esta combinación oral, que demostró ser bien tolerada, ofrece una nueva y prometedora opción de tratamiento dirigido y sin quimioterapia, permitiendo la continuación de la terapia oral en este grupo de pacientes. Actualmente, se están llevando a cabo estudios de fase III, como SAFFRON (NCT05261399) y SACHI (NCT05015608), para confirmar estos hallazgos y establecer el papel de esta combinación en el estándar de cuidado.