RINGSIDE: Respuestas tumorales homogéneas con Varegacestat en tumores desmoides

Los tumores desmoides (DTs) son neoplasias fibrosas raras y localmente invasivas, con opciones de tratamiento sistémico limitadas. Los inhibidores de la gamma secretasa (GSIs) como el varegacestat (AL102), muestra actividad antitumoral en esta patología. El estudio de fase 2 RINGSIDE (NCT04871282), ya había demostrado una respuesta temprana y mantenida a tres regímenes de dosificación de varegacestat en pacientes con DTs. 

El objetivo de este subanálisis fue evaluar la respuesta al tratamiento en subgrupos clave de pacientes, con el fin de comprender mejor la aplicabilidad de varegacestat en la heterogeneidad de los tumores desmoides.

💊 ¿Cómo lo hicieron?

RINGSIDE, en fase 2, es un ensayo abierto de búsqueda de dosis en adultos con DTs progresivos (crecimiento unidimensional ≥10% en ≤18 meses o dolor relacionado con DT que requería medicación no opiácea). Los pacientes fueron aleatorizados en uno de estos grupos de dosificación:

• 1,2 mg 1 vez al día (14 pacientes)

• 2 mg 2 días de tratamiento, 5 días de descanso (14 pacientes) 

• 4 mg 2 días de tratamiento, 5 días de descanso (14 pacientes)

En el período de extensión abierta (OLE), todos los participantes activos comenzaron a recibir 1,2 mg una vez al día.

Para el análisis exploratorio, se realizaron análisis descriptivos de la tasa de respuesta objetiva (ORR) en subgrupos predefinidos con al menos 5 participantes, teniendo en cuenta:

• Edad: menor o mayor de 40 años

• Tamaño tumoral: menor o mayor de 70 mm

• Líneas de terapia prevista: 0, 1 o 2+

• Localización del tumor: intraabdominal o extraabdominal

• Biomarcadores mutacionales: APC o CTNNB1

Así, se agruparon los datos de cada subgrupo en los diferentes regímenes de dosificación. 

🔎 ¿Qué encontraron?

• De los 42 participantes, 29 (69%) entraron en el OLE. 

• La mediana de tiempo en tratamiento fue de 23,1 meses.

• La tasa de respuesta objetiva (ORR) observada osciló entre el 43% y el 78% en todos los subgrupos evaluados:

Estos resultados demuestran que las tasas de respuesta fueron comparables en todos los subgrupos examinados, lo que sugiere que la eficacia de varegacestat no está significativamente influenciada por estas características demográficas, tumorales o mutacionales.

🩺 En conclusión: 

El estudio RINGSIDE Fase 2 ha proporcionado evidencia de respuestas tumorales objetivas y comparables a varegacestat oral en todos los subgrupos de pacientes con tumores desmoides examinados. Estos hallazgos son cruciales, ya que sugieren que el tratamiento con varegacestat podría ser beneficioso para un amplio espectro de pacientes con DT, sin que la edad, el tamaño del tumor, el historial de tratamientos previos, la localización o el tipo de mutación dominante determinen de forma sustancial la probabilidad de respuesta.

Estos datos respaldan firmemente la evaluación continuada de todos los pacientes con tumores desmoides, independientemente de estos subgrupos, en el estudio de Fase 3 de varegacestat (RINGSIDE NCT04871282), actualmente en curso, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. La uniformidad de la respuesta observada refuerza el potencial de varegacestat como una opción terapéutica fundamental en el manejo de esta compleja enfermedad.