Revisan las alternativas emergentes después del uso de CDK4/6 en el cáncer de mama metastásico HR+HER2-

La doctora Oliveira comenzó su ponencia revisando los escenarios clínicos de la progresión de inhibidores de CDK4/6 mencionando que el tratamiento del cáncer de mama metastásico HR+/HER2- tras la progresión a los inhibidores de CDK4/6 (iCDK4/6) requiere una evaluación clínica molecular exhaustiva. 

Los escenarios se clasifican según la resistencia endocrina: la resistencia secundaria se presenta con una progresión tardía (p.ej., 4-7 años después del tratamiento inicial), mientras que la resistencia primaria implica una progresión temprana (p.ej., 5 meses o 18 meses tras adyuvancia). Para guiar la selección de la terapia de segunda línea (2L), la secuenciación de próxima generación (NGS) en tumor y/o plasma es esencial para identificar mutaciones accionables. En ausencia de alteraciones, las opciones incluyen cambiar la terapia endocrina (ET) con un iCDK4/6 diferente o considerar Everolimus. Sin embargo, la presencia de mutaciones como BRCA1/2 (tratadas con Olaparib o Talazoparib), PIK3CA (con Capivasertib o Alpelisib, ambos combinados con Fulvestrant), o ESR1 (con SERDs como Elacestrant o Imlunestrant) dictan las terapias dirigidas aprobadas. La decisión final sobre cómo proceder debe equilibrar factores relacionados con la enfermedad (contexto, características tumorales, carga y duración del tratamiento previo) y aspectos del paciente (preferencias, comorbilidades y perfil de tolerabilidad del fármaco).

También presentó un análisis que consolida los hallazgos de cinco ensayos clínicos clave. El objetivo central de esta presentación fue determinar si una segunda línea de tratamiento que incluye un inhibidor de CDK4/6 puede ser eficaz después de que la enfermedad haya progresado mientras la paciente estaba en tratamiento con un CDK4/6i previo.

Por otra parte, dio a conocer los resultados del meta-análisis que evalúa el re-desafío con inhibidores de CDK4/6 (CDK4/6i) más terapia endocrina (ET) en la segunda línea, tras la progresión a un CDK4/6i previo, en este se demostró un beneficio general en la Supervivencia Libre de Progresión (PFS). El resultado global del meta-análisis de los cinco ensayos fue un Hazard Ratio (HR) de 0.73 (IC 95%: 0.58-0.94). El análisis identificó subgrupos que obtuvieron un beneficio particularmente significativo:

• Edad y Localización de la Enfermedad:

  • Pacientes menores de 65 años (HR 0.66, p < 0.05).

  • Pacientes con enfermedad solo en el hueso (HR 0.53, p < 0.05).

    
    

• Secuencia de Fármacos (CDK4/6i Previo $\to$ CDK4/6i de Segunda Línea):

  • La secuencia ribociclib $\to$ abemaciclib mostró un beneficio significativo (HR 0.64).

  • La secuencia abemaciclib $\to$ abemaciclib también fue significativa (HR 0.78).

  • La secuencia palbociclib $\to$ abemaciclib no alcanzó significación estadística (HR 0.52, p=0.45).

    
    

• Mutaciones:

  • Pacientes sin mutaciones en PIK3CA (HR 0.71).

  • Pacientes sin mutaciones en ESR1 (HR 0.66).

En esencia, el re-desafío con un CDK4/6i en la segunda línea es una estrategia efectiva, con el beneficio más pronunciado en pacientes más jóvenes y aquellas con enfermedad limitada al hueso.

En cuanto a los inhibidores de la vía PI3K/AKT/mTOR mencionó que son la columna vertebral de la terapia dirigida post-iCDK4/6. Dentro de los agentes aprobados se destacan el Everolimus, Alpelisib Capivasertib e Inavolisib. Sus indicaciones dependen de las mutaciones encontradas, como PIK3CA, AKT1 o PTEN. Y que la identificación de mutaciones accionables mediante NGS en tumor y/o plasma es crítica para la selección de terapias dirigidas.

• Mutaciones BRCA1/2: Se tratan con Olaparib o Talazoparib.

• Mutación PIK3CA: Opciones aprobadas incluyen Alpelisib + Fulvestrant, Inavolisib + Palbociclib + Fulvestrant y Capivasertib + Fulvestrant.

• Mutación ESR1: Las opciones incluyen los antagonistas selectivos del receptor de estrógeno (SERDs) como Elacestrant o Imlunestrant, vepdegestrant, camizestrant

La doctora además dió a conocer un resumen de los resultados de eficacia que muestran el claro beneficio en PFS de los inhibidores dirigidos:

En cuanto a la seguridad de los agentes aprobados, Inavolisib y Capivasertib mostraron una mejor tolerabilidad en cuanto a interrupción del fármaco y reducción de dosis que Everolimus y Alpelisib, aunque los patrones de toxicidad varían significativamente entre los agentes, siendo la hiperglucemia, la diarrea y la estomatitis los principales eventos adversos a considerar.

Por otro lado, mencionó el tratamiento con inhibidores de PARP (PARPi), como Olaparib (OlympiAD) y Talazoparib (EMBRACA), que han mostrado un aumento significativo de la PFS en comparación con la quimioterapia (sin platino) en pacientes con mutación BRCA1/2. Sin embargo, no se observa una mejora en la OS, excepto en el tratamiento de primera línea con Olaparib en el estudio OlympiAD.

Cerrando su exposición la Dra, Oliveira relata que la investigación se centra en nuevas indicaciones para fármacos aprobados, como Inavolisib + CDK4/6i + Letrozol (INAVO123) y Capivasertib + CDK4/6i + Fulvestrant (Capitello-292). Así como que se exploran nuevos fármacos:

El Gedatolisib (VICTORIA-1) un inhibidor pan-PI3K + mTOR, que ha mostrado una disminución del riesgo de progresión o muerte en 76% (HR:0.24).

El RLY-2608, un inhibidor alostérico de PI3K alpha. cuyo resultados en la cohorte de pacientes pretratada muestra una mediana de PFS de 10.3 meses (IC 95%: 7.2-18.4).

La Dra. Oliveira concluyó que el entorno clínico del cáncer de mama avanzado HR+/HER2- tras la progresión a iCDK4/6 sigue siendo altamente heterogéneo y desafiante. La sensibilidad versus resistencia endocrina debe guiar la selección de las estrategias subsiguientes basadas en terapia endocrina (ET). La realización de NGS en tumor y/o plasma es esencial para adaptar con precisión el tratamiento y capturar las alteraciones accionables. La participación en ensayos clínicos debe ser priorizada, especialmente tras la progresión de iCDK4/6 adyuvantes. Finalmente, la evidencia del mundo real y las perspectivas traslacionales de los estudios en curso son cruciales para avanzar en los paradigmas de tratamiento.