Resultados basados en alteraciones de genes supresores de tumor en el cáncer de Próstata Hormonosensible Metastásico

La identificación de biomarcadores como PTEN y su impacto en el tratamiento del cáncer de próstata ha ganado protagonismo en los últimos años. Los inhibidores de AKT emergen como una estrategia prometedora en pacientes con deficiencia de este gen, abriendo nuevas posibilidades terapéuticas en el escenario del mHSPC.

Resultados según alteraciones en genes supresores de tumor (TSG) en mHSPC

Los datos presentados mostraron que las alteraciones en genes supresores de tumor (TSG) como PTEN afectan negativamente la supervivencia global (OS) y el tiempo a la resistencia a la castración (TCR). Estudios como los de Stopsack et al. y Vélez et al. confirmaron que los pacientes con alteraciones en TSG presentan peor pronóstico en términos de supervivencia radiográfica libre de progresión y supervivencia global 📉.

Deficiencia de PTEN en la formación y progresión del tumor prostático

El PTEN actúa como antagonista de la vía PI3K/AKT, regulando la proliferación celular. Su pérdida funcional favorece la acumulación de PIP3, promoviendo el crecimiento tumoral, la migración y la resistencia a terapias. Además, la deficiencia de PTEN se asocia con mutaciones oncogénicas adicionales que aceleran el curso de la enfermedad.

Métodos para evaluar la deficiencia de PTEN en el cáncer de próstata

La prueba de elección para detectar deficiencia de PTEN es la inmunohistoquímica (IHC). Esta técnica permite identificar tanto mutaciones como mecanismos de pérdida de expresión proteica, superando en eficacia y costo a métodos como FISH o NGS.

Frecuencia de la deficiencia de PTEN en pacientes con cáncer de próstata

Se reportó que la deficiencia de PTEN ocurre en aproximadamente 40-50% de los casos de cáncer de próstata primario, 15-20% de los casos tratados quirúrgicamente y cerca del 40% de los pacientes metastásicos. En el cáncer resistente a la castración (CRPC), las alteraciones son aún más frecuentes y severas.

Valor pronóstico de PTEN en el cáncer de próstata metastásico de novo

La pérdida de PTEN se asoció con un mayor volumen metastásico y un peor pronóstico, independientemente del volumen metastásico. Estos hallazgos refuerzan el uso de la evaluación de PTEN para la estratificación de riesgos en ensayos clínicos y la práctica clínica.

Panorama de PTEN-PI3K-AKT y su intersección con la vía del receptor de andrógenos

El cruce entre las vías PI3K/AKT y receptor de andrógenos (AR) sugiere que la inhibición de ambas podría aumentar la actividad antitumoral. Fármacos como ipatasertib y capivasertib bloquean AKT, ofreciendo una estrategia dual para combatir la progresión tumoral.

Supervivencia global en el mundo real según el estado de PTEN en mCRPC

Datos recientes mostraron que los pacientes con pérdida de función de PTEN tienen una supervivencia global significativamente inferior en comparación con aquellos con PTEN intacto, incluso bajo tratamiento hormonal de nueva generación (NHT).

¿Qué se está estudiando?

Alliance ASPIRE

Ensayo fase 3 dirigido a pacientes con alteraciones en TSG (TP53, PTEN o RB1) detectadas por cualquier método CLIA. Actualización reciente del tamaño muestral. Combina ADT + Apalutamida + docetaxel vs ADT + apalutamida.

CAPItello-281

Que investiga el uso de capivasertib combinado con abiraterona y ADT en pacientes con mHSPC de novo y deficiencia de PTEN. Son elegibles aquellos con enfermedad metastásica documentada y buen estado funcional (ECOG 0-1), sin tratamiento previo significativo. El diseño es un ensayo fase 3, aleatorizado, comparando capivasertib vs placebo junto a abiraterona/ADT.

Los pacientes reciben capivasertib 400 mg dos veces al día (4 días on / 3 días off) más abiraterona 1000 mg diarios y ADT, hasta progresión o toxicidad inaceptable.

El perfil de seguridad fue consistente con lo conocido para capivasertib y abiraterona. Los eventos adversos más frecuentes fueron:

• Diarrea (72.4%, grado ≥3: 9.3%) 💩

• Náuseas (34.6%, grado ≥3: 0.8%)

• Erupción cutánea (22%, grado ≥3: 5.4%)

• Fatiga (20.8%, grado ≥3: 0.6%)

• Vómitos (20.6%, grado ≥3: 1.7%)

• Hiperglucemia (16.3%, grado ≥3: 2.3%) 🍬

  
  

Los resultados de eficacia hasta el momento muestran una tendencia favorable para capivasertib, especialmente en pacientes tratados previamente con abiraterona o enzalutamida.

El Dr. Yu concluyó que la intensificación terapéutica con nuevos agentes hormonales (NHA) y/o quimioterapia combinada con ADT es el nuevo estándar en mHSPC. Sin embargo, la aceptación clínica aún es baja. Además, destacó que capivasertib podría representar una opción prometedora para pacientes con deficiencia de PTEN, en combinación con estrategias que también incluyen terapia dirigida y radioligandos.