RELATIVITY-104: Nivolumab + Relatlimab + Quimioterapia muestra resultados prometedores en Cáncer de Pulmón Avanzado

El ensayo RELATIVITY-104 es el primer estudio aleatorizado de prueba de concepto que combina nivolumab (NIVO), relatlimab (RELA) y quimioterapia con doblete de platino (PDCT) en primera línea de CPNM metastásico. En la parte 1, ya se había observado una mejor tasa de respuesta objetiva (ORR) y un perfil de seguridad manejable. La Parte 2 buscó confirmar estos hallazgos y explorar resultados de supervivencia global (OS), resultados reportados por pacientes (PROs) y análisis traslacionales.

¿Qué hicieron? 🔬

El estudio fase II RELATIVITY-104 (NCT04623775) incluyó 309 pacientes con CPNM estadio IV o recurrente. Fueron aleatorizados 1:1 en dos brazos:

• Brazo experimental: NIVO 360 mg + RELA 360 mg cada 3 semanas + PDCT × 4 ciclos.

• Brazo control: NIVO 360 mg cada 3 semanas + PDCT × 4 ciclos.

La estratificación se realizó según:

• Expresión de PD-L1 (≥1% vs <1%),

• Histología (no escamosa vs escamosa),

• ECOG PS (0 vs 1).

El objetivo primario fue la tasa de respuesta objetiva (ORR) evaluada por revisión central independiente (BICR). Los objetivos secundarios incluyeron PFS, ORR/PFS por subgrupos de biomarcadores y seguridad. Los exploratorios: OS, PROs y análisis traslacionales.

Criterios de inclusión

• Inclusión: adultos con CPNM metastásico o recurrente, ECOG PS ≤1, sin tratamiento sistémico previo.

• Exclusión: tumores con mutaciones en EGFR, ALK o ROS1, comorbilidades graves o limitaciones funcionales que impidieran recibir quimioterapia.

Tratamiento de los pacientes

Los pacientes recibieron hasta 4 ciclos de PDCT con mantenimiento posterior (pemetrexed en no escamosos), junto con las inmunoterapias asignadas. Se permitieron factores de crecimiento profilácticos en pacientes mayores de 60 años o con toxicidades hematológicas.

¿Qué encontraron? 🎯

• Pacientes incluidos: 309.

• Mediana de seguimiento: 12.6 meses.

• Mediana de OS en la población total: 16.6 meses con NIVO + RELA + PDCT vs 11.6 meses con NIVO + PDCT. La tripleta disminuye el riesgo de muerte en 45% (HR=0.65).

En pacientes con PD-L1 ≥1% y CPNM no escamoso, se observó un beneficio relevante:

Mediana de OS: 15 meses con NIVO + RELA + PDCT vs 9.9 meses con NIVO + PDCT, con HR=0.60

Supervivencia en NSQ por PD-L1

• PD-L1 ≥1%: NIVO + RELA + PDCT → mediana 14.6 meses vs NIVO + PDCT → 17.0 meses (HR=0.60).

• PD-L1 1–49%: tendencia favorable a la triple combinación.

• PD-L1 ≥50%: curvas muestran beneficio más marcado en el brazo experimental.

En conjunto, los datos sugieren que la combinación es especialmente eficaz en tumores PD-L1 ≥1% y no escamosos.

Seguridad ⚠️

Los eventos adversos de grado 3-4 fueron frecuentes en ambos brazos y similares:

• NIVO + RELA + PDCT: 75% de pacientes.

• NIVO + PDCT: 74%.

Los eventos más comunes: neutropenia, anemia, fatiga, neumonía. Los eventos adversos serios (SAEs) se dieron en 25% vs 22%, y la discontinuación por toxicidad en 17% vs 16% respectivamente.

Otros hallazgos 🔬

• El análisis traslacional mostró que una alta firma génica de células NK se asoció con mejor PFS y OS en pacientes tratados con NIVO + RELA + PDCT.

  
  

• Los PROs (NSCLC-SAQ y PROMIS PF-8c) indicaron mejorías significativas en tos y dolor torácico, con beneficio consistente en otros dominios aunque sin alcanzar significación estadística.

  
  

• Hay una relación entre expresión de genes NK y beneficio en eficacia clínica.

• Pacientes con alta firma NK alcanzaron mayor beneficio en OS:

  
  

  • NIVO + RELA + PDCT: mediana no alcanzada.

  • NIVO + PDCT: 15.0 meses.

    • p=0.018. Esto respalda la hipótesis de que la sinergia PD-1 + LAG-3 potencia la actividad NK.

      
      

• Tiempo a mejoría de PROs 

  
  

  • Tos: HR 1.82 (IC95% 1.09–3.05, p=0.022) para primera mejoría significativa.

  • Confirmación de mejoría: HR 2.01 (IC95% 1.09–3.70, p=0.026).

  • En otros dominios (fatiga, disnea, apetito) se observaron tendencias positivas, aunque no significativas.

¿Qué concluyeron? ✍️

El RELATIVITY-104 demuestra que la combinación NIVO + RELA + PDCT:

• Mejora la ORR y la PFS de manera significativa.

• Presenta tendencia a mejorar la OS, especialmente en PD-L1 ≥1% y tumores no escamosos.

• Ofrece un beneficio adicional en calidad de vida (PROs) y respalda el papel de la firma NK como biomarcador emergente.

• Mantiene un perfil de seguridad manejable.

👉 Estos hallazgos justifican su evaluación en el estudio fase III RELATIVITY-1093, que podría consolidar esta triple combinación como una nueva opción en primera línea del CPNM metastásico.