PSMAfore:¹⁷⁷Lu-PSMA-617 frente a un cambio de terapia con inhibidor de la vía del receptor androgénico en pacientes con mCRPC progresivo y sin exposición previa a taxanos

El cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) representa una fase avanzada de la enfermedad en la que las células tumorales continúan proliferando pese a los bajos niveles de testosterona inducidos por la terapia de deprivación androgénica (ADT).

Aunque los inhibidores de la vía del receptor androgénico (ARPI), como abiraterona y enzalutamida, han mejorado los desenlaces clínicos, la mayoría de los pacientes eventualmente progresan, y las opciones disponibles tras esta progresión suelen limitarse a quimioterapia con taxanos, que implica un mayor riesgo de toxicidad.

El ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, un radiofármaco dirigido al antígeno de membrana específico prostático (PSMA), ha mostrado eficacia en pacientes con mCRPC tratados previamente con taxanos (estudio VISION). El PSMAfore se diseñó para evaluar si iniciar este radioligando antes de la exposición a taxanos podría ofrecer un beneficio clínico superior y permitir una secuenciación terapéutica más personalizada y menos agresiva.

🔹 ¿Qué hicieron?

El ensayo PSMAfore fue un estudio fase III, abierto, aleatorizado y controlado, realizado en 74 centros (25 en Norteamérica y 49 en Europa).

Participaron 468 pacientes con mCRPC positivo para PSMA que habían progresado tras un ARPI (abiraterona, enzalutamida, darolutamida o apalutamida) y eran candidatos a un cambio de ARPI según criterio del investigador.

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años.

• Estado funcional ECOG 0–1.

• Enfermedad metastásica PSMA positiva en PET-TC con ⁶⁸Ga-PSMA-11.

Criterios de exclusión:

• Quimioterapia previa para enfermedad resistente o sensible a la castración.

• Presencia de alteraciones genómicas accionables (p. ej. BRCA1/2, AR-V7).

• Radioterapia sistémica o hemicorporal en los 6 meses previos.

Se randomizaron los pacientes a recibir:

• ¹⁷⁷Lu-PSMA-617: 7,4 GBq (200 mCi) ±10% cada 6 semanas durante seis ciclos.

• Cambio de ARPI: abiraterona o enzalutamida, según elección del investigador. Se permitió cruce al brazo de Lutecio tras progresión radiográfica confirmada.

📈 ¿Qué encontraron?

• Supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS): Lutecio disminuye el riesgo de progresión o muerte en 51% (HR 0,49 (IC 95% 0,39–0,61) → p < 0,0001)

  • mPFS con ¹⁷⁷Lu-PSMA-617: 11,6 meses (IC 95% 9,30–14,19) y con Cambio de ARPI: 5,59 meses (IC 95% 4,21–5,95)

• Supervivencia global (OS): El 57% de pacientes que recibieron lutecio tiene menor riesgo de muerte que los que cambiaron a ARPI (HR: 0.43)

  • mOS: ¹⁷⁷Lu-PSMA-617: 23,66 meses (IC 95% 19,75–NE) y con cambio de ARPI: 23,85 meses (IC 95% 20,60–26,55)

📊 Otros resultados clínicos

⚠️ ¿Y en cuanto a seguridad?

El análisis de seguridad incluyó 227 pacientes tratados con ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 y 232 en el grupo de cambio de ARPI.

En términos generales, el tratamiento con Lutecio mostró un perfil de seguridad más favorable, con menor incidencia de eventos adversos de grado ≥3 (36% vs 48%) y baja tasa de interrupciones o muertes relacionadas con el tratamiento.

Los eventos adversos emergentes de tratamiento (TEAEs) más frecuentes con ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 fueron:

• Boca seca (58%),

• Astenia (33%), y

• Náuseas (32%).

La mayoría fueron de grado 1 o 2, autolimitados y manejables con medidas de soporte. En comparación, los eventos más comunes en el grupo de cambio de ARPI fueron astenia (29%), fatiga (25%) y artralgia (19%), reflejando la toxicidad típica de las terapias hormonales prolongadas.

Los eventos hematológicos fueron infrecuentes: se observó trombocitopenia en 7% de los pacientes del grupo Lutecio y en 3% del grupo ARPI, sin casos fatales asociados. Asimismo, la toxicidad renal fue similar entre grupos (7% vs 8%, respectivamente).

Los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento ocurrieron en 6 pacientes (3%) de cada grupo.

En el brazo ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, los casos incluyeron:

• Anemia de grado ≥3 (1%),

• Trombocitopenia (<1%),

• Disfagia (<1%),

• Aumento de transaminasas (ALT/AST, <1%), y

• Ciática (<1%).

En el brazo de cambio de ARPI, los eventos graves fueron igualmente poco frecuentes, pero de mayor heterogeneidad clínica, incluyendo:

• Reacción anafiláctica,

• Neumonía,

• Hipercalcemia,

• Fractura patológica,

• Hipertensión, y

• Accidente cerebrovascular (todos <1%).

Respecto a las muertes asociadas al tratamiento, no se registraron en el grupo ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, mientras que en el grupo ARPI se notificó una muerte por accidente cerebrovascular.

En los eventos adversos fatales de cualquier causa, las incidencias fueron bajas y similares entre brazos (2% Lutecio vs 2% ARPI), con causas no relacionadas con el fármaco (como paro cardíaco, neumonía por COVID-19, isquemia intestinal o sepsis).

En términos de manejo clínico, los ajustes de dosis e interrupciones temporales del tratamiento fueron menos frecuentes con ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, lo que sugiere una mejor tolerabilidad global.

En cuanto a calidad de vida (FACT-P), el tiempo mediano hasta el empeoramiento del puntaje total fue de 7,46 meses (IC 95% 6,08–8,54) con ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 frente a 4,27 meses (IC 95% 3,45–4,50) con cambio de ARPI (HR 0,61 [IC 95% 0,50–0,75])

El tiempo hasta el empeoramiento del dolor (BPI-SF) también fue más prolongado en el grupo ¹⁷⁷Lu-PSMA-617.

🧩 ¿Qué concluyeron?

El estudio PSMAfore confirma que ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 prolonga significativamente la rPFS y mejora indicadores secundarios de respuesta y calidad de vida, manteniendo un perfil de seguridad favorable frente al cambio de ARPI.

Aunque la OS no mostró diferencias significativas, el beneficio clínico temprano y la menor toxicidad posicionan a ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 como una opción terapéutica eficaz y personalizada para pacientes con mCRPC positivo para PSMA, que han progresado tras un primer ARPI y buscan retrasar la quimioterapia con taxanos.

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