PARADIGM: Azacitidina + venetoclax vs. quimioterapia de inducción en adultos "fit" con LMA de nuevo diagnóstico

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Durante décadas, el tratamiento estándar de primera línea para la leucemia mieloide aguda (LMA) en pacientes aptos (fit) ha sido la quimioterapia de inducción intensiva (IC), típicamente el régimen 7+3 (citarabina y antraciclinas). Sin embargo, los resultados a largo plazo siguen siendo pobres y la toxicidad es considerable.

Tras el éxito del estudio VIALE-A en pacientes no aptos, el ensayo PARADIGM se diseñó para desafiar el dogma actual.

🧪 ¿Qué hicieron?

PARADIGM es un ensayo clínico de fase II, multicéntrico, aleatorizado y abierto que comparó la actividad terapéutica de la IC convencional frente a aza-ven en pacientes con LMA de nuevo diagnóstico elegibles para quimioterapia intensiva.

Se incluyeron 172 pacientes adultos (≥ 18 años) de 9 centros de EE. UU.

Los pacientes fueron estratificados por edad (≥65 vs <65 años) y por el tipo de quimioterapia intensiva seleccionada (7+3 o CPX-351) y fueron aleatorizados 1:1 a:

• Brazo Experimental: Azacitidina + Venetoclax (n=86).

• Brazo Control (IC): Régimen 7+3 o CPX351 (liposomal daunorubicin/cytarabine) según criterio clínico (n=86).

  
  

Se permitió el trasplante de células hematopoyéticas (HCT) en ambos brazos tras la respuesta al tratamiento protocolario. Se excluyeron pacientes con fusiones core binding factor, o mutaciones FLT3 / NPM1 (salvo si eran ≥ 60 años), dado el pronóstico favorable de estos grupos con terapias específicas.

Las características basales estuvieron bien balanceadas entre los grupos:

📈 ¿Qué encontraron?

Con una mediana de seguimiento de 16 meses, la combinación de aza-ven demostró ser superior a la quimioterapia intensiva:

• EFS a 1 año: 53% para aza-ven vs. 39% para IC.

• Aza-ven redujo significativamente el riesgo de evento (progresión, recaída o muerte) en un 39% (HR 0.61 (p=0.017)).

• El análisis multivariante confirmó el beneficio de tratamiento:

• HR 0.61 (p=0.018)

• Sin efecto significativo de la edad sobre el resultado

Otros resultados:

Una mayor proporción de pacientes en el brazo de aza-ven logró transitar exitosamente a trasplante alogénico (HCT) tras la respuesta (52 vs 34 pacientes)

⚠️ ¿Y en cuanto a seguridad?

El perfil de seguridad favoreció notablemente al brazo de baja intensidad, especialmente en términos de mortalidad temprana y utilización de recursos:

• Mortalidad a 30 y 60 días: Fue del 0% en el brazo de aza-ven, comparado con 3.5% y 4.7% en el brazo de IC.

• Infecciones graves: Las infecciones pulmonares Grado 3/4 y sepsis fueron numéricamente menores en aza-ven (12% y 7%) frente a IC (15% y 11%).

• Uso de UCI: Los pacientes con aza-ven requirieron menos cuidados intensivos (0% vs 9.8%; P=0.003).

• Hospitalización: Menos días de hospitalización durante la inducción (15 vs 36 días; P<0.001).

• En términos de Calidad de Vida (QOL), a las 2 semanas, los pacientes con aza-ven reportaron puntuaciones significativamente mejores en carga sintomática (P=0.019) y síntomas de depresión (P=0.007) frente a la quimioterapia.

🧠 ¿Qué concluyeron?

El ensayo fase II PARADIGM demuestra que azacitidina más venetoclax mejora significativamente la supervivencia libre de eventos y las tasas de respuesta frente a la quimioterapia intensiva en pacientes con leucemia mieloide aguda de nuevo diagnóstico candidatos a tratamiento intensivo. Además del beneficio clínico, el régimen mostró mejor calidad de vida, menor utilización de recursos hospitalarios y una mayor proporción de pacientes que pudieron acceder a trasplante. A medida que maduren los datos de supervivencia global, estos resultados podrían redefinir el paradigma terapéutico de la LMA en pacientes aptos para tratamiento intensivo.