Oncología de precisión en cáncer gástrico: hacia el tratamiento personalizado

El cáncer gástrico es la tercera causa de mortalidad por cáncer a nivel mundial, con un pronóstico pobre debido a su heterogeneidad y diagnóstico tardío. Aunque las clasificaciones moleculares han guiado el desarrollo de terapias dirigidas, muchos ensayos han fracasado. Esta revisión ofrece una panorámica actualizada de los tratamientos aprobados basados en biomarcadores (HER2, PD-L1, MSI, CLDN18.2), las limitaciones impuestas por la heterogeneidad tumoral y el papel de los modelos preclínicos. Además, se exploran las dianas moleculares emergentes y las estrategias terapéuticas innovadoras —como inmunoterapias, conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) y enfoques de letalidad sintética— que están redefiniendo el futuro del tratamiento personalizado en el GC.

Esta revisión ofrece una visión profunda y actualizada de los avances que están transformando el abordaje del GC, desde los modelos preclínicos que validan nuevas dianas hasta las estrategias terapéuticas que buscan superar los mecanismos de resistencia.

💊 Tratamientos aprobados: el panorama actual

El pilar del tratamiento para el GC avanzado sigue siendo la quimioterapia sistémica, pero las guías actuales de la ESMO recomiendan la evaluación basal de biomarcadores para personalizar la terapia. La elección del tratamiento asociado a la quimioterapia depende de estos análisis.

Para los pacientes sin biomarcadores accionables (HER2-, CLDN18.2-, MSS y PD-L1 bajo/negativo), la quimioterapia con doblete de platino y fluoropirimidinas sigue siendo el estándar.

🔬 Clasificaciones y heterogeneidad: la raíz del desafío

Las clasificaciones moleculares de referencia, como la del The Cancer Genome Atlas (TCGA) y la del Asian Cancer Research Group (ACRG), fueron fundamentales para estratificar el GC en subtipos (EBV+, MSI, Genómicamente Estable y Cromosómicamente Inestable). Sin embargo, su traslación a la práctica clínica ha sido limitada, ya que las alteraciones genéticas accionables se distribuyen entre todos los subtipos, dificultando la selección de terapias.

A esto se suma la elevada heterogeneidad intratumoral, donde diferentes áreas de un mismo tumor, o entre el tumor primario y sus metástasis, pueden presentar perfiles moleculares distintos. Este factor es uno de los mayores obstáculos para la eficacia de los tratamientos dirigidos.

🎯 Nuevos horizontes terapéuticos: dianas emergentes

La investigación actual se centra en superar estas barreras mediante nuevas clases de fármacos y la identificación de nuevas dianas.

• 💊 Nuevos fármacos anti-HER2: Más allá del trastuzumab, los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) como el trastuzumab deruxtecan (T-DXd) han demostrado actividad incluso en tumores con baja expresión de HER2. El fracaso de la doble terapia anti-HER2 (estudio JACOB) ha dado paso a nuevas estrategias como los anticuerpos biespecíficos (zanidatamab), que se está evaluando en el ensayo fase III HERIZON-GEA-01. Terapias celulares (CAR-T, CAR-NK) y vacunas (IMU-131/HER-Vaxx) también están en desarrollo.

• 🛡️ Inmunoterapia y combinaciones: La eficacia modesta de los inhibidores de checkpoint inmunitario (ICIs) en monoterapia en GC no MSI-H ha impulsado la investigación de combinaciones. El ensayo MATTERHORN demostró un beneficio significativo al añadir durvalumab a la quimioterapia perioperatoria (FLOT), pudiendo establecer un nuevo estándar en enfermedad resecable. Se están explorando combinaciones con anti-angiogénicos y otras terapias dirigidas.

• 🧬 Dianas moleculares en expansión:

  • FGFR2b: La selección de pacientes basada en la sobreexpresión de la proteína, en lugar de solo la amplificación génica, ha renovado el interés en esta diana. El anticuerpo monoclonal bemarituzumab mostró resultados prometedores en el ensayo FORTITUDE-101.

  • TROP2: Esta proteína, sobreexpresada en CG, es el objetivo de ADCs como sacituzumab govitecan y datopotamab deruxtecan (Dato-DXd), actualmente en ensayos clínicos para tumores sólidos, incluido el gástrico.

  • CLDN18.2: Tras el éxito de zolbetuximab, el desarrollo se centra en ADCs (SYSA1801, CMG901) y terapias CAR-T (CT041/satri-cel), que han mostrado una eficacia impresionante en fases tempranas, incluso en pacientes con niveles de expresión más bajos.

  • Reparación del ADN (PARPi): Aunque el ensayo fase III GOLD con olaparib no cumplió su objetivo, se sigue investigando el uso de inhibidores de PARP en subgrupos específicos con deficiencias en la recombinación homóloga (como mutaciones en BRCA2) y en combinación con otros agentes.

    
    

💡 En conclusión: hacia un tratamiento a medida

El panorama terapéutico del cáncer gástrico está en plena transformación. La identificación de nuevas dianas como CLDN18.2, FGFR2b y TROP2 está ampliando el arsenal de la medicina de precisión. El desarrollo de nuevas clases de fármacos, como los ADCs, anticuerpos biespecíficos y terapias celulares, ofrece estrategias innovadoras para superar la resistencia y la heterogeneidad tumoral.

Sin embargo, el mayor desafío sigue siendo la selección precisa de los pacientes. En este contexto, los modelos preclínicos avanzados, como los organoides derivados de pacientes (PDOs) y los xenoinjertos (PDXs), son herramientas cruciales para validar biológicamente las dianas terapéuticas y descubrir biomarcadores de respuesta robustos. El futuro del tratamiento del GC dependerá de la integración de una caracterización molecular profunda con una validación biológica rigurosa para pasar de recomendaciones descriptivas a estrategias verdaderamente accionables y personalizadas.