Olaparib y radioterapia en sarcomas: una combinación prometedora

Los sarcomas de partes blandas (STS) son tumores raros, agresivos y con un riesgo elevado de recaída local y metástasis. Aunque la radioterapia es fundamental en el tratamiento, su combinación con terapias sistémicas ha sido limitada por la toxicidad. En este contexto, la inhibición de PARP, una estrategia validada en tumores con inestabilidad genómica como los de mama u ovario, emerge como una oportunidad para potenciar el efecto de la radioterapia en los STS.

🔬 ¿Cómo funcionan los inhibidores de PARP?

Los inhibidores de PARP, como el olaparib, inhiben las enzimas PARO, que son esenciales para reparar las roturas de ADN de cadena simple, de modo que el proceso de reparación queda bloqueado. 

La radiación ionizante (IR) induce una variedad de daños celulares, como la rotura de la doble cadena del ADN. Esto hace que la combinación de IR con inhibidores PARP sea prometedora, ya que el ADN se daña y este no es reparado. 

🩺 ¿Qué se está investigando?

Se revisó un ensayo fase 1b que evaluó olaparib combinado con radioterapia preoperatoria o definitiva en 41 pacientes con STS localizados. El fundamento biológico es claro: al inhibir PARP, se interfiere con la reparación de roturas de ADN inducidas por radiación, aumentando el estrés genómico en las células tumorales. 

Se administró radioterapia en dosis convencionales: 50 Gy en 25 fracciones (preoperatorio) o 59,4 Gy en 33 fracciones (tumores irresecables). La dosis de olaparib se escaló de 25 mg a 150 mg dos veces al día. 

📉 Resultados:

• La respuesta histológica fue favorable (<10% de células tumorales viables) en un tercio de los pacientes operables. 

  
  

• La PFS a 1 año, la MFS y la OS a fueron del 90,5% (IC 95%: 67,0-97,5).

  
  

• En tumores inoperables, la mediana de PFS fue de 7,7 meses y la OS de 16,6 meses. 

  
  

• El evento adverso más frecuente fue dermatitis por radiación (32% grado 3-4).

La dosis recomendada para fase 2 fue de 100 mg 2 veces al día de olaparib con radioterapia estándar (50-59,4 Gy).

Implicaciones y vías de seguimiento

La aparición de toxicidades fatales en el ensayo de fase 1b subraya la necesidad de una precaución elevada y más investigación con seguimiento más prolongado para determinar esquemas de dosificación más seguros. 

La sinergia entre olaparib y radioterapia representa una estrategia terapéutica emergente en STS con potencial real, pero se deben considerar los riesgos posibles. Por eso, estudios como NeoSarc o SADDRIN-1 exploran combinaciones de radioterapia y inhibidores de reparación de daño al ADN.