Nuevos abordajes transforman el manejo del melanoma con metástasis cerebrales y leptomeníngeas

El melanoma metastásico cerebral (MBM) representa uno de los mayores desafíos clínicos, con un riesgo del 30–40 % de desarrollar metástasis cerebrales en el momento del diagnóstico en estadio IV y hasta un 80 % al fallecimiento. La supervivencia media histórica es inferior a 8 meses y menos del 20 % de los pacientes sobreviven al año.

El Dr. Tawbi subrayó que el control de la enfermedad intracraneal es esencial para mejorar la supervivencia global (OS) y la calidad de vida, y que los avances en inmunoterapia combinada y terapia dirigida están modificando el estándar de tratamiento.

Y entonces ¿cuál es la mejor aproximación de tratamiento para estos pacientes?

Desde la cirugía, la radiocirugía estereotáctica (SRS), la terapia dirigida (targeted therapy) o la inmunoterapia, los oncólogos disponen de distintas opciones para el manejo de las metástasis cerebrales por melanoma. Las preguntas críticas se centran en la localización de las lesiones, el uso o no de corticoides y si el paciente se encuentra sintomático o asintomático. La decisión terapéutica debe tomarse dentro de un equipo multidisciplinario, ya que no existen guías de manejo estandarizadas que permitan determinar la mejor opción de tratamiento para cada caso.

Actualmente, hay más de 10 estudios clínicos en fase III y siete en fase II que intentan abordar esta necesidad médica no cubierta. El Dr. Hussein Tawbi revisó algunos de los puntos más importantes de estos ensayos durante su presentación. A continuación, se destacan los hallazgos más relevantes.

💊Lo que hay hasta el momento

En el estudio COMBI-MB, la combinación de dabrafenib + trametinib demostró respuestas intracraneales rápidas y frecuentes en pacientes con mutación BRAF V600, con tasas de respuesta objetiva intracraneal (ORR) del 58–59 % y tasas de control de la enfermedad (DCR) de hasta 88 % en las diferentes cohortes. Sin embargo, la duración de la respuesta fue corta en todos los grupos, con medianas de supervivencia libre de progresión (PFS) entre 4,2 y 7,2 meses, lo que refleja la necesidad de combinaciones que extiendan el beneficio terapéutico más allá del control inicial.

En cuanto a la inmunoterapia en monoterapia, el uso de ipilimumab y pembrolizumab en pacientes con MBM mostró una eficacia limitada. En un estudio fase II, ipilimumab alcanzó una ORR intracraneal del 18 % en pacientes asintomáticos y sólo del 5 % en sintomáticos bajo corticoides, con una mediana OS de 7,0 y 3,7 meses, respectivamente. Por su parte, pembrolizumab obtuvo una ORR del 22 % en pacientes con metástasis cerebrales y pulmonares, con una supervivencia mediana de 17 meses, sugiriendo un beneficio modesto cuando se utiliza como agente único.

La combinación de nivolumab + ipilimumab ha emergido como un pilar fundamental. En el estudio CheckMate 204, esta doble inmunoterapia logró una PFS intracraneal del 54 % y una OS del 74 % a 3 años en pacientes asintomáticos, con respuestas en curso en el 87 % de los respondedores. En la cohorte sintomática, las respuestas intracraneales también fueron relevantes, con tasas del 28 % y una OS del 37 %, resultados que confirman la actividad intracraneal de la inmunoterapia combinada incluso en pacientes con afectación neurológica y uso concomitante de esteroides.

El estudio BLUEBONNET (fase II) evaluó la combinación de nivolumab (480 mg) + relatlimab (160 mg) en pacientes con MBM no tratadas previamente. De los nueve pacientes evaluables, se observó una respuesta parcial en el 44 % y enfermedad estable en el 33 % según RECIST modificado, con imágenes que evidenciaron reducción tumoral progresiva tras seis ciclos de tratamiento. Estos hallazgos preliminares respaldan el potencial del doble bloqueo inmunológico con PD-1 y LAG-3 en el contexto intracraneal.

El impacto del uso de corticoides fue analizado a través de los datos de COMBI-MB, donde los pacientes que no recibieron esteroides obtuvieron una tasa de respuesta intracraneal del 63 %, mientras que aquellos tratados con corticoides presentaron solo un 39 %, junto con un 65 % de incremento en el riesgo de muerte. Según el Dr. Tawbi, estos resultados refuerzan la importancia de estrategias “steroid-sparing” para optimizar la eficacia inmunológica de las combinaciones terapéuticas.

Finalmente, los análisis comparativos de supervivencia intracraneal entre los distintos esquemas inmunoterápicos mostraron que la combinación nivolumab + ipilimumab logra las mejores tasas de PFS a 3 años (49 %), en comparación con nivolumab solo (15 %) o en monoterapia (6 %), consolidando su rol como estándar de tratamiento en primera línea para pacientes con MBM, especialmente aquellos sin necesidad de corticoides y con buen estado funcional.

💊Nuevos estudios

Estos datos confirman que la combinación y secuenciación estratégica de terapias inmunes y dirigidas puede ofrecer respuestas intracraneales duraderas incluso en pacientes con enfermedad refractaria.

💊 Estudios emergentes en enfermedad leptomeníngea (LMD)

El Dr. Tawbi presentó además los primeros resultados sobre inmunoterapia intratecal (IT), una estrategia innovadora para abordar la enfermedad leptomeníngea del melanoma, presente en el 22–46 % de los casos avanzados y asociada a una supervivencia media de 3–8 meses.

🔹 Ensayo con nivolumab intratecal (IT Nivo)

• Diseño: administración IT e intravenosa simultánea (nivolumab 20–50 mg IT + 480 mg IV cada 4 semanas).

• N = 50 pacientes con evidencia radiográfica o citológica de LMD.

• OS media: 7,5 meses; tasa de OS a 6 meses: 54 %; a 12 meses: 35 %.

• Seguridad: manejable; sin toxicidades grado ≥ 3 atribuibles a la vía IT.

🔹 Estudio combinado IT anti-PD-1 + anti-LAG-3

Un nuevo protocolo evaluará la terapia intratecal concurrente con nivolumab + relatlimab, buscando potenciar la respuesta inmune en el LCR.

⚙️ Consideraciones clínicas y farmacológicas

• Las estrategias de reducción de corticoides permiten optimizar la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con metástasis cerebrales.

• Los estudios muestran que dosis > 2 mg/día de dexametasona reducen las tasas de respuesta, por lo que se recomienda minimizar su uso o suspenderlos progresivamente durante el ciclo 1.

• En la cohorte 2 del estudio TRICOTEL, el 83 % de los pacientes logró iniciar atezolizumab sin necesidad de corticoides a dosis altas.

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🧠 Iniciativas de consenso internacional

El grupo CIMARA Working Group, liderado por expertos de EE. UU., Canadá, España y Suiza —incluyendo a la Dra. Ana Arance (Hospital Clínic de Barcelona) y la Dra. Emilie Le Rhun— está desarrollando una definición estandarizada de pacientes “sintomáticos” vs “asintomáticos” en melanoma cerebral, con el fin de uniformar criterios de inclusión y evaluación en los ensayos clínicos. 

⚡ Conclusiones del Dr. Tawbi

“La terapia sistémica puede ser altamente efectiva en el melanoma con metástasis cerebrales, logrando respuestas duraderas en ausencia de corticoides y combinaciones seguras con terapias dirigidas”, afirmó el Dr. Tawbi.

• Las aproximaciones sin esteroides deben considerarse como un puente terapéutico hacia una inmunoterapia más eficaz.

• Es imprescindible lograr un consenso global sobre la clasificación de pacientes según sintomatología.

• La enfermedad leptomeníngea (LMD) sigue siendo una necesidad médica no cubierta, pero los ensayos en curso demuestran que es posible modificar el estándar de tratamiento (SOC) y mejorar los resultados.

💡 En palabras del propio Dr. Tawbi, estos avances “marcan un antes y un después en el abordaje del melanoma metastásico del sistema nervioso central, transformando la esperanza de vida en una posibilidad real de control prolongado de la enfermedad”.