Nuevo marcador predictivo para quimioterapia en carcinoma de cabeza y cuello

El cáncer de cabeza y cuello es la octava neoplasia maligna más prevalente a nivel mundial, siendo el carcinoma de células escamosas (HNSCC) el tipo más común. A pesar de la combinación de cirugía, quimioterapia y radioterapia, la tasa de supervivencia global (OS) a 5 años se mantiene en aproximadamente el 50%. La quimio-inmunoterapia neoadyuvante (NACI) ha demostrado ventajas clínicas significativas en HNSCC, alcanzando tasas de respuesta patológica completa (PCR) que oscilan entre el 33,3% y el 55,6%. Sin embargo, la variabilidad en las respuestas clínicas subraya la necesidad crítica de identificar biomarcadores predictivos para seleccionar subgrupos de pacientes aptos para tratamientos de precisión. 

La vía cGAS-STING (cyclic GMP-AMP synthase y stimulator of interferon genes), activada por la detección de ADN de doble cadena, induce una respuesta de interferón tipo I. Agentes quimioterapéuticos como el cisplatino pueden activar esta vía, mejorando la infiltración de linfocitos T citotóxicos y la sensibilidad a la inmunoterapia. Este estudio se propuso evaluar la asociación entre la expresión de cGAS-STING y la eficacia de la NACI en HNSCC, así como explorar su función inmunológica y su potencial como biomarcador predictivo.

🔬 ¿Cuál fue el diseño experimental?

Este estudio combinó el análisis de bases de datos públicas con una cohorte clínica de pacientes en el mundo real:

• 🖥️ Análisis de bases de datos abiertas para medir la expresión de ARNm de cGAS y STING1 en HNSCC y evaluar la eficacia de la inmunoterapia (anti-PD-1 y anti-CTLA-4). También se exploraron las interacciones entre células tumorales y linfocitos T.

• 🧑‍🤝‍🧑 Cohorte clínica de 38 pacientes que recibieron NACI en el Hospital Beijing Tongren, Universidad Médica Capital, entre junio de 2019 y abril de 2024. Ninguno de ellos había recibido tratamiento previo.

• 💉 Regímenes de tratamiento de NACI: pembrolizumab o tislelizumab en combinación con regímenes TP (paclitaxel + cisplatino), PF (cisplatino + 5-fluorouracilo) o TPF (paclitaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo).

• 🧪 Análisis inmunohistoquímico (IHC): la expresión de las proteínas cGAS y STING se evaluó en muestras de tejido tumoral de los pacientes mediante IHC antes del tratamiento NACI.

📈 ¿Qué encontraron?

Los resultados del estudio mostraron una fuerte correlación entre la expresión de cGAS-STING y la eficacia de la NACI:

🥼 Sensibilidad a quimioterapia e inmunoterapia:

• Una alta expresión de ARNm de cGAS mostraron valores de IC50 más bajos para cisplatino y docetaxel, lo que sugiere una mayor sensibilidad a estos quimioterápicos. No se observó una diferencia significativa para 5-fluorouracilo.

• Una expresión elevada de STING1 se asoció con una mayor sensibilidad a docetaxel, sin asociación significativa con la eficacia de cisplatino y 5-fluorouracilo.

• Los individuos con expresión elevada de cGAS y STING1 mostraron puntuaciones IPS más altas para la monoterapia anti-PD-1 o en combinación con anti-CTLA-4, lo que indica una respuesta inmunitaria más fuerte.

📉 Correlación con la respuesta a NACI:

• La expresión de las proteínas cGAS y STING fue significativamente mayor en los respondedores a NACI en comparación con los no respondedores.

• Los pacientes con MPR (respuesta patológica mayor) presentaron niveles más altos de expresión de cGAS o STING que aquellos con IPR (respuesta patológica incompleta).

• Un 68,42% de los respondedores (13/19) y de los pacientes con MPR (15/22) mostraron una alta expresión de cGAS. De manera similar, un 68,42% de los respondedores (13/19) y un 68,18% de los pacientes con MPR (15/22) exhibieron una alta expresión de STING.

• Tanto los niveles de expresión de cGAS como de STING pudieron diferenciar eficazmente a los respondedores de los no respondedores y los grupos MPR de IPR.

🧫 Interacciones con células T:

• La expresión de ARNm de cGAS y STING1 se correlacionó positivamente con la abundancia de linfocitos T CD4+ activados, linfocitos T CD8+ activados y células NKT.

• Los grupos de células tumorales con mayor expresión de cGAS o STING1 mostraron interacciones ligando-receptor más fuertes con los linfocitos T, lo que sugiere que cGAS y STING potencian la respuesta a la NACI en HNSCC.

🎯 En resumen...

Este estudio sistemático y exhaustivo confirma la correlación positiva entre los niveles de expresión de cGAS y STING y la eficacia de la NACI en HNSCC, resaltando su papel crucial en la activación inmunitaria. Estos hallazgos son de gran importancia clínica, ya que la identificación de biomarcadores precisos para predecir la respuesta terapéutica es fundamental en el HNSCC, donde los resultados clínicos de la NACI son variables. A diferencia del CPS de PD-L1, que no mostró una correlación significativa en esta cohorte, la vía cGAS-STING emerge como un prometedor marcador predictivo para la eficacia de la NACI.

Las implicaciones de estos resultados son significativas para el desarrollo de la medicina de precisión en HNSCC, ya que la expresión de cGAS y STING podría guiar la selección de pacientes que más se beneficiarían de la NACI. Aunque el estudio presenta limitaciones (análisis retrospectivo de centro único y tamaño de muestra limitado), sienta las bases para futuras investigaciones que podrían optimizar las estrategias de tratamiento personalizadas en HNSCC.