Nuevas estrategias para la mutación BRAF en cáncer gastrointestinal: de la biología a la clínica

Las mutaciones en el gen BRAF son alteraciones oncogénicas presentes en una amplia variedad de tumores, tanto sólidos como hematológicos. En los cánceres gastrointestinales, la mutación BRAF V600E es particularmente relevante, encontrándose en hasta un 12% de los casos de cáncer colorrectal metastásico (CCRm) y con una frecuencia variable en otros tumores como el de intestino delgado o el colangiocarcinoma. En una presentación durante el Simposio de Cánceres Gastrointestinales de ASCO, la Dra. Elena Elez del Vall d’Hebron Institute of Oncology de Barcelona desglosó la evolución del tratamiento dirigido a esta diana.

🔬 Clasificación y función de las mutaciones BRAF

Las mutaciones de BRAF se clasifican en tres clases funcionales, lo que determina su dependencia de la señalización de RAS y su respuesta a los inhibidores:

• 1️⃣ Clase I (V600): actúan como monómeros de alta actividad e independientes de RAS. Constituyen el 95% de las mutaciones BRAF en CCR.

• 2️⃣ Clase II (no-V600): actúan como dímeros de actividad intermedia-alta, también independientes de RAS.

• 3️⃣ Clase III (no-V600): tienen baja actividad y dependen de la activación de RAS para señalizar.

Esta heterogeneidad biológica es clave para entender las diferentes respuestas terapéuticas observadas en la clínica.

🔄 Del enfoque agnóstico a la especificidad tisular

Los primeros inhibidores de BRAF, como vemurafenib, demostraron una eficacia notable en melanoma con mutación BRAF V600E. Esto impulsó el desarrollo de ensayos de tipo “cesta” o agnósticos de tejido, como el estudio VE-BASKET (NCT01524978), que evaluó vemurafenib en múltiples tumores con esta mutación.

Sin embargo, los resultados en CCRm fueron decepcionantes, con una tasa de respuesta de apenas el 5%. La investigación traslacional reveló la causa: en las células de cáncer de colon, la inhibición de BRAF provoca una rápida activación por retroalimentación del receptor EGFR, lo que permite a las células tumorales seguir proliferando. Este mecanismo de resistencia, específico del tejido, no se observaba de la misma forma en melanoma.

Esta observación fue crucial y estableció la necesidad de un doble bloqueo, combinando un inhibidor de BRAF con un anticuerpo anti-EGFR, para lograr una inhibición eficaz de la vía MAPK en CCRm.

📈 Hitos en el tratamiento del CCRm BRAF V600E

El descubrimiento de la resistencia mediada por EGFR sentó las bases para el desarrollo de ensayos clínicos que cambiaron el paradigma de tratamiento.

1️⃣ BEACON:

El ensayo fase III BEACON (NCT05456880) evaluó la combinación de encorafenib (inhibidor de BRAF), cetuximab (anti-EGFR) y binimetinib (inhibidor de MEK) en pacientes con CCRm BRAF V600E mutado que habían progresado a una o dos líneas previas.

Los resultados fueron contundentes, demostrando que tanto el triplete como el doblete mejoraban significativamente la supervivencia global (OS) y la tasa de respuesta objetiva (ORR) frente al tratamiento estándar. Basado en su perfil de eficacia y tolerabilidad, la combinación de encorafenib y cetuximab se estableció como el estándar de cuidado global en este escenario de segunda y tercera línea. 

2️⃣ BREAKWATER:

Con el éxito en líneas avanzadas, el siguiente paso fue evaluar estas combinaciones en primera línea. El estudio fase III BREAKWATER (NCT04607421) comparó encorafenib + cetuximab (EC) con o sin quimioterapia (mFOLFOX6) frente al estándar de cuidado (SOC).

El brazo que combinaba el doblete dirigido con quimioterapia (EC + mFOLFOX6) demostró una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante en todos los objetivos clave, incluyendo OS, PFS y ORR. Además, un análisis de ADN tumoral circulante (ctDNA) mostró que los pacientes en este brazo desarrollaron menos mutaciones de resistencia (KRAS, NRAS, MET) al final del tratamiento.

💡 Nuevos horizontes: combinaciones y fármacos de nueva generación

La investigación no se detiene y explora nuevas vías para optimizar los resultados:

• Combinación con inmunoterapia: Datos preclínicos sugieren que la inhibición de la vía MAPK puede potenciar la respuesta inmune. Un estudio fase Ib/II que combinó encorafenib, cetuximab y nivolumab en CCRm con estabilidad de microsatélites (MSS) mostró resultados prometedores, con una ORR del 50% y una mediana de PFS de 7,4 meses.

• Fármacos "Paradox-Breakers": Los inhibidores de BRAF de primera generación pueden inducir una activación paradójica de la vía en células con BRAF no mutado, causando toxicidades. Nuevos compuestos como mosperafenib están diseñados para evitar este efecto, mostrando actividad clínica incluso en pacientes pretratados con inhibidores de BRAF.

• Degradadores de BRAF: Moléculas como CFT1946 no solo inhiben la proteína BRAF mutada, sino que la marcan para su degradación y eliminación completa. Los datos preliminares de un ensayo de fase I muestran una degradación dosis-dependiente de la proteína y signos tempranos de actividad antitumoral.

✉️ ¿Y el mensaje final?

El desarrollo de fármacos dirigidos a la mutación BRAF V600E en cáncer colorrectal es un ejemplo paradigmático de cómo la investigación traslacional puede superar los desafíos clínicos. Se ha pasado de una monoterapia ineficaz a un estándar de cuidado basado en la biología del tumor (encorafenib + cetuximab) que, al combinarse con quimioterapia en primera línea (BREAKWATER), ofrece resultados sin precedentes. Las nuevas estrategias, que incluyen la inmunoterapia y fármacos de nueva generación, prometen seguir mejorando el pronóstico de estos pacientes en el futuro.