MORPHEUS BC: estudio de combinaciones farmacológicas para cáncer de mama

La terapia endocrina combinada con un inhibidor de CDK4/6 (CDK4/6i) es un pilar fundamental en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico ER+. Sin embargo, la selección de combinaciones de terapia endocrina eficaces después de la progresión sigue siendo un reto significativo. Giredestrant es un potente antagonista y degradador selectivo del ER, de administración oral y no esteroideo, que ha demostrado ser bien tolerado y alcanzar una robusta ocupación del ER.

Existe una tendencia de actividad de la inhibición de puntos de control inmunitarios en varios estudios de cáncer de mama ER+. Además, abemaciclib (ABEMA), un CDK4/6i, posee actividad inmunomoduladora, lo que hace que su inclusión en una terapia combinada sea un enfoque terapéutico atractivo. El estudio MORPHEUS BC (NCT04802759) está diseñado para explorar diversas combinaciones.

💊 ¿Cómo es el estudio?

MORPHEUS BC es un ensayo clínico en fase 1b-2, multicéntrico en 3 países, de etiqueta abierta, aleatorizado y que evalúa la eficacia de tratamientos combinados con Giredestrant (GIRE) en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+ y HER2- tratadas anteriormente con CDK4/6i. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a uno de estos grupos:

• Brazo 1: 30 mg GIRE 1/día oralmente (grupo control)

• Brazo 2: 30 mg GIRE 1/día + 150 mg ABEMA 2/día

• Brazo 3: 30 mg GIRE 1/día + 840 mg ATEZO cada 2 semanas

• Brazo 4: 30 mg GIRE 1/día + 150 mg ABEMA 2/día + 840 mg ATEZO cada 2 semanas

• Brazo adicional: 30 mg GIRE 1/día + agentes(s)

  
  

El objetivo primario fue el índice de respuesta objetiva (ORR) y los secundarios la supervivencia global (OS), la supervivencia libre de progresión (PFS), el índice de beneficio clínico (CBR), la duración de la respuesta (DoR) y la farmacocinética. 

Los análisis exploratorios incluyeron la evaluación de alteraciones en el ADN tumoral circulante y la expresión génica tumoral mediante RNAseq.

📉 ¿Cuáles fueron los resultados?

Con corte de datos al 24 de abril de 2024, se evaluaron la eficacia y seguridad de 15 pacientes en el brazo GIRE + ATEZO, 30 en el brazo GIRE + ATEZO + ABEMA, y, al 9 de enero de 2023, 15 en el brazo GIRE + ABEMA. 

Las ORR confirmadas fueron las siguientes:

• GIRE + ATEZO: 20%

• GIRE + ATEZO + ABEMA: 33%

• GIRE + ABEMA: 7%

7 de las 9 respuestas confirmadas en el brazo con terapia triple se observaron en pacientes con enfermedad con mutación en ESR1. 

No se observó ninguna interacción farmacocinética aparente entre gire y CDK4/6i.

Todavía falta publicar los datos con un seguimiento más largo, incluyendo la PFS, seguridad detallada y análisis exploratorios de biomarcadores. 

🩹 Perfil de seguridad:

En el brazo de terapia triple (Gire + ATEZO + ABEMA), el evento adverso de grado ≥3 más común fue la neutropenia/disminución del recuento de neutrófilos (20%), que es un efecto conocido de abemaciclib y generalmente manejable. 

No se reportaron eventos adversos de grado 5 (muertes relacionadas con el tratamiento). Las combinaciones fueron tolerables, sin señales de seguridad inesperadas, incluyendo ausencia de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis de alto grado y bajas tasas de toxicidad hepática de alto grado.

🩺 En conclusión…

MORPHEUS BC es el primer ensayo conocido que investiga las combinaciones de un SERD oral con inmunoterapia contra el cáncer con o sin CDK4/6i. Se observó una actividad clínica alentadora con la adición de inmunoterapia a giredestrant y/o CDK4/6i, particularmente en el brazo con los 3 tratamientos, lo que sugiere una actividad sinérgica con estos tres agentes. 

La triple combinación de giredestrant + avemaciclib + atezolizumab fue tolerable, sin señales de seguridad inesperadas en comparación con otras combinaciones de inmunoterapia con abemaciclib en este tipo de cáncer.