Modelo CSOARG para el pronóstico y la respuesta al tratamiento del cáncer de ovario

El cáncer de ovario se erige como la neoplasia ginecológica más letal, caracterizada por altas tasas de recurrencia y resistencia a los tratamientos, lo que se traduce en un pronóstico desfavorable. Dada la notable heterogeneidad de esta enfermedad, la implementación de métodos predictivos que orienten las decisiones terapéuticas y anticipen el pronóstico es de vital importancia. 

La senescencia celular, un estado de detención terminal del crecimiento sin proliferación celular, y el envejecimiento ovárico, un proceso fisiológico que implica la disminución en la cantidad y calidad de los ovocitos, se han identificado como factores influyentes en el desarrollo y la progresión del cáncer de ovario. A pesar de la existencia de diversos modelos pronósticos relacionados con procesos celulares como la necroptosis o la ferroptosis, hasta la fecha no existía un modelo predictivo que integrara la senescencia celular y el envejecimiento ovárico para la prognosis del cáncer de ovario. En este contexto, el presente estudio se propuso desarrollar y validar un modelo predictivo denominado CSOARG (Cellular Senescence and Ovarian Aging-Related Genes) con el fin de mejorar la predicción del pronóstico y la respuesta a los tratamientos en pacientes con cáncer de ovario.

🔬 ¿Cuál fue el diseño experimental?

El estudio, de carácter retrospectivo, se basó en el análisis de conjuntos de datos de expresión génica y datos clínicos de bases de datos públicas como TCGA-OV y GEO. Se recopilaron 314 genes relacionados con el envejecimiento ovárico y 125 genes asociados a la senescencia celular para conformar el conjunto de genes CSOARG. Mediante análisis de regresión de Cox univariante y LASSO, se identificaron los genes pronósticos más relevantes, resultando en un modelo de 8 genes.

Los pacientes de la cohorte TCGA-OV fueron divididos en grupos de alto y bajo riesgo según la mediana de la puntuación de riesgo del modelo. Se realizaron análisis de supervivencia de Kaplan-Meier para comparar la OS entre los grupos, y se construyó un nomograma para predecir la probabilidad de OS a 5 años. Además, se llevó a cabo un análisis de la función inmunológica, la predicción de la sensibilidad a fármacos (quimioterapéuticos y agentes dirigidos) y un análisis de la inestabilidad genómica (TMB y HRD).

Se realizó un análisis de ARN de una sola célula (scRNA-seq) para explorar el microambiente tumoral (TME). Finalmente, se desarrolló un modelo de aprendizaje automático, utilizando características clínicas y la expresión de los 8 genes pronósticos, para optimizar la precisión predictiva de la OS a 5 años. La validación experimental de un gen clave, WNK1, se realizó in vitro en líneas celulares de cáncer de ovario y en muestras de tejido clínico, evaluando su impacto en la viabilidad y migración celular.

🧬 ¿Qué encontraron?

Se generó un modelo CSOARG de 8 genes. Los pacientes con una puntuación de riesgo alta mostraron un peor pronóstico y una mayor edad. El análisis de las vías funcionales de los genes diferenciales entre los grupos de alto y bajo riesgo sugirió que el microambiente extracelular es un foco principal de interés.

El grupo de riesgo alto presentó un mayor número de células T CD4 de memoria en reposo y una regulación a la baja de la mayoría de los genes de puntos de control inmunitario, especialmente la familia molecular HLA. Esto sugiere una función inmune más débil y una menor eficacia de la inmunoterapia en este grupo. Las puntuaciones IPS fueron más bajas en el grupo de alto riesgo para PD-1 y CTLA-4, lo que indica una menor capacidad de reconocimiento de antígenos.

Los pacientes con puntuaciones de riesgo bajas en CSOARG, en cambio, tuvieron una mayor carga mutacional y HRD que aquellos con puntuaciones de riesgo altas.

En cuanto a la predicción de la sensibilidad a fármacos, el grupo de riesgo alto mostró un IC50​ más elevado para agentes quimioterapéuticos como cisplatino, 5-FU y camptotecina, así como para terapias dirigidas como gefitinib, nilotinib, bosutinib, selumetinib, dabrafenib y el agente endocrino temozolomida. Esto sugiere una peor respuesta a la quimioterapia y a las terapias dirigidas en el grupo de alto riesgo.

🧫 Análisis de célula única y aprendizaje automático: 

Las células tumorales tuvieron la puntuación de riesgo más alta, seguidas por las células inmunes y estromales. El porcentaje de células plasmáticas fue significativamente menor en el grupo de riesgo alto. El modelo de aprendizaje automático optimizado (Extra Trees Classifier) alcanzó un AUC de 0,82 para la predicción de la OS a 5 años, superando a otros modelos predictivos y demostrando que los 8 genes tienen un peso predictivo superior al grado tumoral y al estadio FIGO.

La mayoría de los genes del modelo se encontraron sobreexpresados en tumores malignos, siendo WNK1 el más significativamente sobreexpresado. La supresión de WNK1 en células de cáncer de ovario disminuyó la viabilidad y la migración celular, lo que sugiere su papel como oncogén.

💡 ¿Qué concluyeron?

Este estudio pionero ha desarrollado un modelo CSOARG que predice eficazmente el pronóstico y la respuesta terapéutica en pacientes con cáncer de ovario. Los hallazgos sugieren que las pacientes con una puntuación de riesgo alta en el modelo presentan una función inmune disminuida y una menor sensibilidad a la quimioterapia y terapias dirigidas, lo que se traduce en un peor pronóstico. La validación del papel oncogénico de WNK1 subraya su potencial como blanco terapéutico.

Este modelo, con su alta precisión predictiva, ofrece una herramienta valiosa para los oncólogos, permitiendo una evaluación más precisa del estado de la paciente y la implementación de estrategias de tratamiento más personalizadas. Aunque el estudio es retrospectivo y el tamaño de la muestra de validación es limitado en subtipos específicos, estos resultados abren una nueva vía para la práctica clínica, enfatizando la importancia de la genómica y la biología del envejecimiento en la toma de decisiones terapéuticas para el cáncer de ovario. Se necesitan cohortes prospectivas para confirmar la precisión del modelo y su valor clínico en la medicina de precisión.