MELATORCH: toripalimab vs. dacarbazina como primera línea en melanoma avanzado de subtipo acral

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Los inhibidores de PD-1 son el estándar de tratamiento en primera línea para el melanoma avanzado; sin embargo, su beneficio clínico en el subtipo acral, predominante en poblaciones asiáticas, no estaba claramente establecido. El melanoma acral presenta diferencias clínicas e histopatológicas que se asocian a un peor pronóstico y una menor respuesta a la inmunoterapia en comparación con el melanoma cutáneo no acral.

El estudio fase III MELATORCH se diseñó para abordar esta cuestión, evaluando la eficacia y seguridad del inhibidor de PD-1 toripalimab frente a la quimioterapia con dacarbazina en pacientes con melanoma avanzado sin tratamiento previo, mayoritariamente de subtipo acral.

🧪 ¿Qué hicieron?

MELATORCH es un ensayo clínico fase III, multicéntrico, abierto y aleatorizado (1:1), que incluyó a pacientes con melanoma avanzado (estadio III irresecable o IV) sin tratamiento sistémico previo.

Los pacientes fueron asignados a uno de los siguientes brazos:

• Toripalimab: 240 mg cada 2 semanas por hasta 2 años.

• Dacarbazina: 1000 mg/m² cada 3 semanas hasta progresión o toxicidad inaceptable.

Se permitió el cambio a brazo de toripalimab para los pacientes del grupo de dacarbazina tras confirmar progresión radiológica de la enfermedad.

El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada mediante una revisión central independiente y ciega (BICR).

👥 Acerca de la población y características basales:

Se aleatorizaron 256 pacientes (127 a toripalimab y 128 a dacarbazina). Las características demográficas y de la enfermedad estaban bien balanceadas entre ambos grupos.

📊 ¿Qué encontraron?

Con una mediana de seguimiento de 11,8 meses, el estudio alcanzó su objetivo primario.

🔃 Supervivencia Libre de Progresión (PFS):

Toripalimab demostró una mejora estadísticamente significativa en la PFS evaluada por BICR:

• Redujo el riesgo de progresión o muerte en un 29,2% frente a dacarbazina (HR: 0,71; IC 95%: 0,53-0,95; p=0,02).

• La PFS mediana fue de 2,3 meses con toripalimab frente a 2,1 meses con dacarbazina.

• La tasa de PFS a 12 meses fue más del doble con toripalimab: 16,9% vs. 7,2%.

El beneficio en la PFS fue consistente en la mayoría de los subgrupos predefinidos, incluyendo los pacientes con melanoma de subtipo acral.

📉 Supervivencia Global (OS):

El análisis de OS se vio afectado por la alta tasa de cambio de brazo: un 61,2% de los pacientes en el brazo de dacarbazina recibieron toripalimab como tratamiento posterior.

El análisis inicial no mostró diferencias significativas en la OS mediana (15,1 meses con toripalimab vs. 18,2 meses con dacarbazina; HR: 1,29).

Sin embargo, los análisis de sensibilidad, que ajustan el efecto del cambio de brazo, mostraron un beneficio de supervivencia a favor de toripalimab:

• Método de 2 etapas: OS mediana de 15,1 vs. 9,4 meses (HR: 0,69).

• Método IPCW: OS mediana de 15,1 vs. 5,4 meses (HR: 0,36).

📈 Tasa de Respuesta Objetiva (ORR) y Duración de la Respuesta (DOR):

Los resultados de respuesta también favorecieron a toripalimab:

• ORR (evaluada por BICR): 11,0% (IC 95%: 6,2%-17,8%) con toripalimab vs. 8,6% (IC 95%: 4,4%-14,9%) con dacarbazina.

• DOR mediana (evaluada por BICR): 13,8 meses con toripalimab vs. 6,9 meses con dacarbazina.

⚠️ ¿Y en cuanto a seguridad?

El perfil de seguridad de toripalimab fue aceptable y consistente con el de otros inhibidores de PD-1. La mediana de duración del tratamiento fue de 114 días con toripalimab frente a 45 días con dacarbazina.

Los eventos adversos (EA) de grado ≥3 relacionados con el tratamiento ocurrieron en el 28,3% de los pacientes del brazo de toripalimab, frente al 10,3% en el brazo de dacarbazina. Los EA de grado ≥3 más comunes (≥3%) con toripalimab fueron:

• Aumento de lipasa (8,7%)

• Anemia (3,9%)

• Aumento de GGT (3,1%)

• Hiponatremia (3,1%)

• Aumento de triglicéridos en sangre (3,1%)

Se reportaron eventos adversos de origen inmune (irAEs) en el 70,1% de los pacientes tratados con toripalimab, de los cuales el 15,0% fueron de grado ≥3. No se registraron irAEs fatales.

💡 ¿Qué concluyeron?

El ensayo MELATORCH demuestra que toripalimab como tratamiento de primera línea ofrece un beneficio significativo en la PFS en comparación con dacarbazina para pacientes con melanoma avanzado, en una población con una alta proporción de subtipo acral. 

Aunque la mejora en la OS se vio confundida por el diseño de cambio de brazo, los análisis ajustados sugieren un beneficio de supervivencia. Junto con un perfil de seguridad manejable, estos resultados respaldan a toripalimab como una nueva opción terapéutica estándar en esta indicación.